2型糖尿病性白内障超声乳化摘除术后干眼临床研究新进展

吴雪蓉, 王金华

长江大学附属荆州医院 眼科,湖北 荆州 434020

白内障是一种致盲性眼病,超声乳化联合人工晶体植入术已经成为其主要手术方式[1]。随着手术技术、手术设备及功能型人工晶体的使用,现代白内障治疗已进入屈光性白内障手术时代。而白内障术后干眼会引起眼红、异物感、视物模糊及视疲劳等症状,影响患者的视觉质量及满意度,尤其是2型糖尿病性白内障患者,术后干眼的加重对视觉质量的影响更甚于非糖尿病性白内障患者[2],因此,白内障术后干眼也日益受到大家的重视。本文对糖尿病性白内障术后干眼的现状、发病机制,以及治疗的进展做一简要综述,以期提升糖尿病性白内障患者超声乳化手术后干眼防治的水平,提高患者视觉质量和满意度。

1 糖尿病性白内障术后干眼的发病现状

糖尿病是以慢性高血糖为特征的全球高发的代谢性疾病,国际糖尿病联盟报道,全球糖尿病患病人数从 2000年的1.51亿上升到2019年的4.63亿,其中,420万人死于糖尿病[3]。有研究报道,糖尿病性白内障是糖尿病患者视力下降的重要原因之一,已成为糖尿病眼部并发症中仅次于视网膜病变的第二大眼病,糖尿病患者与非糖尿病患者比较,白内障发生更早、发展更快,发生率约为非糖尿病患者的2～4倍[4]。

白内障手术后干眼发生率为9.2%～72.6%,大部分患者能够在3～6个月内缓解,但仍约有20%的患者恢复慢,少数术前患干眼或术后干眼严重者,若未及时治疗,干眼可能会持续存在,甚至造成不可逆性损伤[5]。有研究报道,糖尿病患者中干眼症的发病率约为52.8%,该发病率与患者年龄、病程、血糖控制情况以及是否存在糖尿病性视网膜病变有一定相关性[6]。

有研究报道,与老年性白内障患者比较,糖尿病性白内障术后具有泪液分泌量恢复时间延长,泪液脂质层和黏蛋白层恢复慢的特点,尤其在术后1个月,更易出现切口愈合不良[7]。因此,糖尿病性白内障术后干眼已经成为影响患者术后视觉质量恢复水平的重要因素。

2 糖尿病性白内障术后干眼的发病机制

2.1 眼表炎症反应 正常情况下,眼表通过角膜和结膜上皮分泌多种生物化学复合物以及眼表的常驻淋巴细胞、T细胞来共同抑制炎症、组织病原微生物的入侵,维持自身的免疫稳态。当环境、感染等因素造成眼表免疫稳态破坏时,可诱导眼表分泌炎症因子激活NK细胞,进一步激活特异性免疫炎症反应[8]。这些眼表炎症因子还可以通过促进APCs的活化和成熟,促使CD4+T细胞启动特异性免疫反应,诱导上皮细胞凋亡、杯状细胞密度降低、黏蛋白改变以及鳞状上皮化生,眼表稳态破坏,使眼表持续处于慢性炎症状态,形成恶性循环,促进干眼的发展[9]。

糖尿病患者的高血糖会通过糖基化(advanced glycation end,AGE)途径、多元醇代谢途径和蛋白激酶C(protein kinase,PKC)途径引起氧化应激反应参与糖尿病相关干眼的发生。(1)AGE途径:AGE是在非酶促条件下,蛋白、脂类及核酸通过异常代谢形成的终末不可逆聚合物。糖尿病患者的高血糖导致AGE在角膜组织中异常堆积,AGE通过产生过多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)诱导氧化应激的发生,导致角膜上皮损伤愈合延迟和神经再生受损[10]。(2)多元醇代谢途径:该途径作为葡萄糖代谢的次要途径,产生的山梨醇不易通过细胞膜,会导致细胞内渗透压升高,细胞水肿,代谢功能受损[11];其次,多元醇代谢会消耗大量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate,NADPH),NADPH的降低不仅会使组织抗氧化能力减弱,还会降低NO的合成,影响血管舒张功能,导致角膜组织缺血缺氧的发生;再次,多元醇途径产生的果糖被磷酸化产生两种糖基化剂,导致AGE的产生,进一步促进氧化应激的发生。(3)PKC途径:PKC的激活会产生大量的ROS,导致谷胱甘肽被消耗和破坏,使其氧化,糖尿病患者的高血糖不仅会增加活性氧的浓度,还会激活PKC,且AGE途径和多元醇途径也会激活PKC途径产生大量的ROS,加重氧化应激反应,促进干眼的发生[12]。

除了高血糖会引发眼表炎症反应外,白内障超声乳化术中超声能量的灼伤、灌注液的冲洗、手术操作等因素,也会促进类炎性反应的发展,造成泪膜稳定性下降[13]。

2.2 泪液高渗透压 泪液渗透压是泪液动力学的一个指标,代表了泪液产生、蒸发、排出和吸收的平衡值,其高低主要由泪膜水相的电解质决定。因此,泪液中水液生成减少、蒸发过强、涂布不均或因清除延缓而使泪液中钠离子潴留等因素,均可导致泪液渗透压升高[14]。

泪液渗透压的升高作为干眼发生与发展过程中的核心机制,常与眼表炎症反应相互作用,并能加重其损害程度。当泪液渗透压升高时,可促进角膜上皮细胞的脂质过氧化物、毒性产物、氧化损伤标志物等显著增加,抗氧化酶、超氧化物歧化酶-1等水平下调,促进氧化应激对细胞的损伤。泪液高渗可激活多种炎症因子来介导细胞死亡和凋亡,以及诱导角膜内皮细胞角化;可诱导自噬相关基因表达增加,导致细胞不可逆性损伤,诱导细胞凋亡、坏死;可造成眼睑压力向眼表的机械传导缓冲受损,角膜上皮内稳态失调,上皮内的P物质激活,引起疼痛和不适[15]。

泪液渗透压在糖尿病患者中会升高,尤其在血糖控制不佳以及长期患有糖尿病患者中更为突出。糖尿病患者泪腺微血管损伤、角膜神经病变导致泪液分泌量减少,高血糖导致泪液中葡萄糖含量升高、蛋白质异于常人。泪液总量的减少和泪液成分的异常最终导致泪液渗透压升高。

2.3 泪膜稳定性下降 泪膜是主要用于维持眼表微环境的一层动态薄膜。泪膜的稳态主要依赖于泪液动力学和泪膜各层的质量和数量。全身系统性疾病、感染、衰老等内源性和眼表手术、外伤等外源性因素,均可通过破坏泪膜各层的数量和质量,使泪膜稳定性下降[16]。

糖尿病患者睑板腺管壁增厚,腺泡萎缩,腺体密度降低,炎细胞浸润,纤维组织增生,腺管开口狭窄、闭塞、纤维化,导致睑板腺脂质的分泌下降;高血脂诱导泪腺腺泡细胞凋亡,泪液分泌量减少,水液层结构被破坏;高血糖导致自主神经病变、交感和副交感神经支配障碍会损伤泪腺微血管和结膜杯状细胞,使黏蛋白和泪液分泌量下调。最终使泪膜的稳定性破坏,促使干眼发生[17]。

白内障手术切口也会导致泪膜稳定性下降。角膜和结膜上皮细胞被微绒毛覆盖,微绒毛上有一层丝状细胞被糖萼,糖萼通过弱化学作用将黏液与免疫球蛋白结合在一起,形成了具有保护眼表的泪液、黏液、免疫球蛋白复合体。角结膜表面微绒毛的收缩可扩展泪膜保持其均匀的厚度,对正常视力的维持至关重要。白内障角结膜切口损伤角结膜上皮细胞和杯状细胞,破坏微绒毛结构,使泪膜稳定性下降[18]。

有研究发现,白内障术前冲洗结膜囊的聚维酮碘浓度>0.1%,术中使用眼表麻醉剂、大量液体冲洗眼,滴眼液中的防腐剂苯扎氯铵,手术显微镜的光损伤、术前干眼、术前睑板腺功能障碍、术中角膜暴露时间过长等,均可使泪液分泌量减少、泪膜稳定性下降[19]。

2.4 角膜神经病变 角膜丰富的神经纤维可以感受痛觉、热觉、冷觉、机械刺激和化学刺激,来调节杯状细胞、泪腺和睑板腺的功能,使泪液的量维持正常,角膜趋于稳态[20]。当角膜上皮受到机械性或炎性损伤时,角膜上皮神经异常增生失去正常神经功能,抑制泪液反射弧的反馈机制使泪液分泌减少,从而形成神经信号阻断的恶性循环。有研究发现,干眼患者角膜上皮神经的改变与干眼的严重程度密切相关,干眼早期神经密度轻度增加,但其神经分支、弯曲度明显增加;中度干眼患者的神经纤维的密度略有下降,但分支数量仍较多,弯曲度下降;重度干眼患者的神经密度显著降低,呈节段状或短棒状,分支数量及弯曲度随之降低[21]。

糖尿病高血糖不仅可以导致角膜神经解剖结构改变,还影响其功能发挥。角膜神经解剖结构改变:糖尿病患者角膜神经纤维密度降低、长度减少、迂曲度明显增加,纤维分支点密度降低、分支减少,纤维中线粒体、糖原颗粒、囊泡复合体密度降低、角膜树突状细胞增殖,加重角膜炎症反应。角膜神经功能改变:糖尿病患者角膜神经纤维束迂曲程度较重,三叉神经的感觉神经末梢受损,导致角膜敏感度下降,角膜知觉减退,角膜神经传导速度减慢,受角膜神经反射调控的反射性泪液分泌减少,造成瞬目频率减少,泪液蒸发量增强,干眼症状加重[20]。

白内障透明角膜切口可直接使角膜神经横断,降低角膜敏感性,造成角膜知觉减退,反射性泪液分泌减少,瞬目频率降低,眼表暴露时间过长、睑板腺脂质排放减少,泪液蒸发过快过强,干眼加重,且角膜神经一旦损伤,其修复过程十分缓慢[22]。

3 2型糖尿病性白内障术后干眼的治疗方式

3.1 围术期加强眼表的保护 (1)选择较小的手术切口,尽量避免选择颞侧或鼻侧透明角膜切口;(2)术前充分做好手术准备,减少术中不必要的等待,适当降低手术显微镜的灯光强度或使用显微镜滤光片保护眼表,并在保证手术安全性的前提下尽量缩短手术时间。此外,术中应注意轻柔操作,减轻对眼表组织的机械性损伤;(3)开睑器撑开眼睑后,使用灌注液轻柔冲洗眼表或使用专门的眼表保护剂,让术中眼表保持湿润;(4)表面麻醉滴眼液应在手术开始前10 min内适时使用,且在保证药物效果的前提下,减少各种滴眼液的使用频率和时间[23]。

3.2 眼部非药物治疗 (1)增加周围环境湿度,或使用湿房镜,增加眼部周围环境湿度,避免长时间使用手机、电脑等电子产品等可有效减少泪液蒸发、提高泪膜稳定性。(2)有睑板腺功能障碍的患者,除了局部热敷、按摩外,还可以采用强脉冲光疗法,不仅可以通过光热作用封闭睑板腺扩张的毛细血管,缓解腺体及周围组织的炎症反应,还可以通过热辐射效应,疏通睑板腺导管,恢复并改善患者瞬目时排泄睑脂的能力[24]。(3)对于较顽固的术后干眼,可使用泪小点栓塞或封闭。有研究表明,使用泪小点栓塞术可以明显改善干眼患者的临床症状,增加其眼表泪液量,改善泪膜稳定性,尤其适用于视频终端顽固性干眼[25]。(4)LipiFlow干眼治疗仪兼具有睑板腺按摩、42.5℃恒温加热功能,一次治疗可以改善干眼症状长达3个月以上。

3.3 眼部药物治疗 有研究报道,自体血清和小牛血去蛋白提取物眼部制剂含有各种生物活性成分,其作用为促进眼表上皮修复,改善眼表微环境,尤其小牛血去蛋白提取物眼用凝胶能增加患者泪膜脂质层厚度,对菌落分解酯酶的产生进行抑制,从而减少睑板腺分解产物,增强患者泪腺功能,提高睑板腺管通畅率,对于伴有眼表上皮损伤及角膜神经痛等多因素中、重度干眼的患者治疗效果显著[26]。

此外,环孢素作为非甾体免疫调节抗炎药,已被局部应用于干眼症患者的治疗药物中,是干燥性角结膜炎治疗的一个重大进展。0.05%的环孢素不仅可通过控制干眼患者眼部炎症,增加眼表对感觉刺激的敏感性,使泪液反射性分泌增加,还可减轻干眼患者睑板腺的炎症,促进睑板腺功能的恢复,改善泪膜脂质的质量,促进泪膜更趋于稳定,缓解患者眼部干涩、异物感等不适[27]。但目前广泛应用的环孢素滴眼液会导致部分患者出现眼部烧灼感、异物感,对眼组织的渗透性有限。因此,近年来随着制剂技术的进步,研究发现了胶束纳米颗粒环孢素制剂,此制剂不仅增加了环孢素在角膜深层和其他眼表组织的渗透性,还减少眼表刺激,每天两次局部滴用1滴0.05%的胶束纳米颗粒环孢素滴眼液,不仅效果优于普通环孢素滴眼液,而且局部不良反应较少[28]。

4 总结与展望

干眼是糖尿病并发性白内障术后最常见的并发症之一,其主要发病机制包括眼表反应、泪液高渗透压、泪膜稳定性下降和角膜上皮神经病变等,但目前仍有很多发病机制的研究尚未得到证实,尤其是角膜再生和恢复角膜神经调节等方面。此外,对于术后干眼的手术治疗,如唾液腺移植、角膜神经移植、干细胞刺激法等术式临床应用较少,缺乏对照研究,其有效性和安全性仍需要进一步探究。加强对糖尿病并发性白内障术后干眼的流行病学及机制研究,对有效防治干眼、提高手术安全性具有重要意义。