五酯胶囊联合熊去氧胆酸对老年慢性乙型肝炎患者的疗效及免疫炎症反应的影响

刘娟 严桐 裴建红 杨业俊

【摘要】 目的：探讨五酯胶囊联合熊去氧胆酸胶囊对老年慢性乙型肝炎患者的治疗效果及对免疫炎症反应的影响。方法：研究对象为2020年10月—2022年10月在常州市第三人民医院就诊的136例老年慢性乙型肝炎患者，隨机分为两组，各68例。对照组予以熊去氧胆酸胶囊治疗，观察组则在对照组基础上增加五酯胶囊治疗。两组患者均接受为期3个月的治疗，并进行随访观察。对比两组临床疗效及治疗方案的安全性；检测并对比两组治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、胆碱酯酶（ChE）、前清蛋白（PAB）、C反应蛋白（CRP）及免疫球蛋白G（IgG）水平。结果：相较于对照组（88.24%），观察组总有效率（97.06%）更高（P<0.05）；治疗后，两组血清ALT、AST、GGT、CRP和IgG水平均有所降低，观察组较对照组均更低，ChE和PAB水平均有所提高，观察组较对照组均更高，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：联合应用五酯胶囊和熊去氧胆酸胶囊在老年慢性乙型肝炎患者中有显著疗效，能促进肝功能的恢复，并显著减轻体免疫炎症反应，且治疗安全性高。

【关键词】 五酯胶囊 熊去氧胆酸胶囊 慢性乙型肝炎 免疫炎症反应

Therapeutic Effect of Wuzhi Capsules Combined with Ursodeoxycholic Acid Capsules on Elderly Patients with Chronic Hepatitis B and Its Influence on Immune Inflammatory Reaction/LIU Juan， YAN Tong， PEI Jianhong， YANG Yejun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -126

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic effect of Wuzhi Capsules combined with Ursodeoxycholic Acid Capsules on elderly patients with chronic hepatitis B and its influence on immune inflammatory reaction. Method： The study subjects were 136 elderly patients with chronic hepatitis B who were treated in Changzhou Third People's Hospital from October 2020 to October 2022， and they were randomly divided into two groups， 68 cases in each group. The control group was treated with Ursodeoxycholic Acid Capsules， and the observation group was treated with Wuzhi Capsules on the basis of the control group. Patients in both groups were treated for 3 months and followed up. The clinical efficacy and the safety of the treatment plan were compared between the two groups. Serum alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， γ-glutamyltransferase （GGT）， choline esterase （ChE）， prealbumin （PAB）， C reactive protein （CRP） and immunoglobulin G （IgG） levels were detected and compared between the two groups before and after treatment. Result： Compared with the control group （88.24%）， the total effective rate （97.06%） of the observation group was higher （P<0.05）. After treatment， the levels of serum ALT， AST， GGT， CRP and IgG in the two groups were all decreased， those in the observation group were lower than those in the control group， and the levels of ChE and PAB in the two groups were all increased， those in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combined application of Wuzhi Capsules and Ursodeoxycholic Acid Capsules has a significant effect in elderly patients with chronic hepatitis B， which can promote the recovery of liver function and significantly reduce the immune inflammatory reaction， and the treatment safety is high.

[Key words] Wuzhi Capsules Ursodeoxycholic Acid Capsules Chronic hepatitis B Immune inflammatory reaction

First-author's address： Department of Hepatology with Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changzhou Third People's Hospital， Changzhou 213000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.027

乙型肝炎是严重威胁我国公共卫生安全的传染性疾病。尽管随着恩替卡韦、替诺福韦等抗病毒药物的广泛应用，急性乙型肝炎患者已逐渐减少，但慢性乙型肝炎患者数量却呈逐年上升趋势[1]。由于目前乙型肝炎无法根治，随着人口老龄化进程加重，老年慢性乙型肝炎患者比例也逐渐升高[2]。老年慢性乙型肝炎患者即使通过药物长期稳定控制体内病毒复制水平，但仍会合并不同程度的肝功能损伤及免疫炎症反应，因此，改善患者肝功能、降低体内炎症因子水平也是提高患者预后的重要方法[3]。熊去氧胆酸是一种能有效改善胆汁淤积、减轻肝细胞损伤的亲水性胆汁酸，其在多种原因导致的肝功能损伤疾病中均有应用[4-5]。五酯胶囊主要有效成分是五味子提取物，以往研究发现其具有促进肝细胞再生、调节免疫平衡的作用，常用于辅助肝炎患者的治疗，但这两种药物联合应用在老年慢性乙型肝炎患者中的疗效尚未可知[6]。基于此，本研究旨在探究五酯胶囊联合熊去氧胆酸对老年慢性乙型肝炎患者的疗效及对免疫炎症水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2022年10月常州市第三人民医院收治的136例老年慢性乙型肝炎患者作为研究对象。纳入标准：（1）满足文献[7]《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中所定义的慢性乙型肝炎诊断标准；（2）入组前已经接受了标准的抗病毒治疗，且乙型肝炎病毒（HBV） DNA低于20 IU/mL；

（3）年龄≥60岁；（4）一般状况良好，肝功能指标异常；（5）入组前1个月内未接受过保肝药物治疗。排除标准：（1）合并酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎或其他类型肝炎病毒所致的慢性肝炎；（2）合并严重的心、脑、肺等基础疾病或器官功能障碍；（3）合并任何类型的良、恶性肿瘤；（4）入组时合并全身性或局部急、慢性感染；（5）自感无法坚持服药。将患者随机分为两组，每组68例。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者或患者家属知情同意本研究。

1.2 方法

两组患者均保持原有抗病毒治疗方案，同时对患者进行合理生活方式、饮食结构的指导，建议患者戒烟、戒酒，增加日常体育锻炼等。对照组给予熊去氧胆酸胶囊（生产厂家：Dr.Falk Phama GmbH，注册证号：H20181059，规格：250 mg）口服治疗，按时用少量水送服，每日剂量为10 mg/kg（如：体重60 kg，每日剂量2粒，早、晚各1粒；体重80 kg，每日剂量3粒，早、中、晚各1粒；体重100 kg，每日剂量4粒，早、中各1粒，晚2粒）或1粒/次（250 mg），3次/d。观察组在对照组基础上给予五酯胶囊（生产厂家：四川禾正制药有限责任公司，批准文号：国药准字Z10983013，规格：每粒含五味子甲素11.25 mg）口服，2粒/次，3次/d。服用3个月。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 临床疗效 患者3个月治疗结束后来本院接受临床疗效评定。患者肝区无明显压痛或叩痛，所有肝功能指标恢复至正常范围内，无皮肤、巩膜黄染或肝病面容判定为显效；患者肝区压痛或叩痛症状较轻，肝功能指标基本恢复至正常，未见明显皮肤、巩膜黄染及肝病面容判定为有效；未达到上述症状、体征及肝功能指标恢复程度的患者判定为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 肝功能指标 治疗前和3个月治疗结束后，患者空腹状态下抽取5 mL静脉血，室温离心后取上清血清。利用全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、胆碱酯酶（ChE）、前白蛋白（PAB）水平。

1.3.3 免疫炎症相关指标 治疗前和3个月治疗结束后抽取空腹外周血5 mL，在室温下以1 500 r/min离心15 min获得上层血清样本，通过酶联免疫吸附法测定患者血清C反应蛋白（CRP）及免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3.4 安全性评估 在患者3个月治疗过程中，记录出现的任何治疗相关不良反应，主要包括：腹痛、恶心、食欲减退、嗜睡、黄疸等。出现严重不良反应的患者应及时来本院或前往就近医院治疗，必要时可暂停正在使用的药物治疗方案。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0进行统计学分析。计量资料采用（x±s）表示，采用t检验（组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验）；计数资料用率（%）表示，采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组基线资料对比

观察组年龄60～71岁，平均（65.0±2.2）岁；女28例（41.18%）、男40例（58.82%）；体重指数（BMI）20.65～23.07 kg/m2，平均（22.23±1.16）kg/m2；合并高血压7例（10.29%）、糖尿病8例（11.76%）。对照组年龄61～69岁，平均（64.6±1.9）岁；女30例（44.12%）、男38例（55.88%）；BMI 20.04～23.08 kg/m2，平均（22.00±1.05）kg/m2；合并高血压6例（8.82%）、糖尿病8例（11.76%）。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效对比

观察组治疗总有效率（97.06%）明显高于对照组（88.24%）（字2=3.886，P=0.049），见表1。

2.3 两组肝功能指标对比

治疗前两组肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者ALT、AST及GGT水平较治疗前均显著降低，观察组均明显低于对照组，ChE及PAB水平较治疗前均显著升高，观察组均明显高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组免疫炎症相关指标对比

治疗前两组血清CRP及IgG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后CRP及IgG水平较治疗前均显著降低，且观察组均明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组安全性评估

观察组患者发生腹痛2例，恶心2例，食欲减退2例，嗜睡1例，黄疸1例，不良反应总发生率为11.76%。对照组患者发生腹痛1例，恶心2例，食欲减退1例，嗜睡1例，黄疸1例，不良反应总发生率为8.82%。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

老年慢性乙型肝炎患者除了常规应用抗病毒药物治疗外，如何改善老年患者肝功能及免疫水平也是临床面临的重要问题[8]。熊去氧胆酸是具有亲水性的非细胞毒性胆汁酸，以往研究发现，熊去氧胆酸可有效抑制内源性胆汁酸的合成、加快胆汁酸肝肠循环以抗胆汁淤积[9]。熊去氧胆酸与核苷酸类似物结合使用，能提高慢性乙型肝炎的治疗效果，其原因可能与熊去氧胆酸具有调节患者免疫功能、促进肝细胞膜修复及肝细胞增殖的作用有关[10-11]。因此，熊去氧胆酸常作为辅助药物治疗多病因导致的肝脏损伤。五酯胶囊是以五味子提取物为主要成分的中成药，现代药理学实验表明五味子制剂可有效降低患者ALT水平，因此临床中可用于治疗合并ALT升高的慢性肝炎[12-13]。同时，有研究发现五酯胶囊具有保护肝细胞膜完整性、维持肝细胞正常生理功能的作用，同时能够显著提高细胞色素P450含量，进而增强肝脏对体内代谢废物的处理能力[14]。

在本研究中，观察组患者治疗总有效率为97.06%，而对照组患者治疗总有效率仅为88.24%，观察组各项肝功能指标均优于对照组，且两组不良反应无明显差异，以上结果说明，联合应用五酯胶囊及熊去氧胆酸的效果明确，可有效改善老年慢性乙型肝炎患者的肝功能，且不增加不良反应。除了直接通过肝功能相关指标评价治疗效果外，免疫炎症水平也是反映老年慢性乙型肝炎患者疗效的重要指标。CRP是反映患者体内急性炎症水平及损伤的重要临检指标[15-16]。以往研究发现，在未治疗的慢性乙型肝炎患者体内CRP的表达水平均较高，且与患者病情严重程度相关[17-18]。IgG是体内重要的免疫因子，会通过诱导下游炎症因子分泌加剧局部或全身免疫炎症反应，进而加重对肝组织及肝细胞的损伤[19-20]。本研究观察组CRP及IgG水平降低均更显著，说明联合治疗方案可更大限度地减轻老年慢性乙型肝炎患者体内免疫炎症反应，有利于肝细胞的再生和肝功能的恢复。

本研究也存在一定局限性，首先，由于本研究仅在本院内募集患者，最终纳入的病例数仅满足最低样本量计算公式的要求，我们课题组将在后续继续关注临床中合适的患者进行样本量的扩充。其次，本研究仅观察了患者治疗期间不良反应发生率和短期疗效，后续我们将通过电话、微信随访的方式进行患者长期疗效及安全性的观察研究。综上所述，本研究创新性的发现五酯胶囊联合熊去氧胆酸可降低炎症及免疫因子水平，临床效果显著，且不增加不良反应。

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（收稿日期：2024-01-19） （本文編辑：陈韵）