重视PET 成像在帕金森病认知功能障碍早期诊断的价值

卢洁

首都医科大学宣武医院放射与核医学科，磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，神经变性病教育部重点实验室，北京 100053；通信作者 卢洁 imaginglu@hotmail.com

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势平衡障碍等运动症状为主要特征[1-2]。帕金森病伴认知功能障碍（Parkinson's disease with cognitive impairment，PD-CI）是较为常见的非运动症状，包括帕金森病轻度认知损害（Parkinson's disease mild cognitive impairment，PD-MCI）和帕金森病痴呆（Parkinson's disease with dementia，PDD）。PD-MCI为PD认知功能正常和PDD的中间状态，随时间发展可向PD认知功能正常或PDD双向转化。PD患者PD-MCI的发生率约为36%，5年内约39%～50%进展为PDD，早期诊断和干预是临床研究的重点[3-4]。正电子发射断层显像（PET）可通过不同靶向示踪剂无创显示脑内分子层面的异常改变，主要包括脑葡萄糖代谢、多巴胺能神经元功能、β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白以及靶向胆碱能神经递质系统的示踪剂成像，不仅有助于PD-CI的早期诊断，还能深入探究发病机制。因此，重视PET分子影像在PD-CI的研究和应用，对早期诊断和临床干预具有重要意义。

1 18F-FDG PET 脑成像

18F-FDG PET可显示PD-CI患者的脑葡萄糖代谢改变，是目前最常用的脑成像方法[5]。18F-FDG PET脑成像通过分析葡萄糖代谢减低与认知功能改变的相关性，预测PD患者是否向PDD发展。PD相关代谢模式典型表现为丘脑、苍白球/壳核、小脑和脑桥代谢增高，枕叶、颞叶、顶叶和额叶皮层代谢减低[6]；而PD认知相关代谢模式典型表现为额叶和顶叶皮层代谢减低，小脑蚓和齿状核代谢增高，该模式与记忆及执行功能相关[7-8]。初君盛等[9]比较47例PD（其中15例PD-MCI）及20例正常对照的18F-FDG PET结果，发现PD-MCI主要表现为双侧枕叶代谢减低，双侧小脑及岛叶代谢增高，提示其可作为诊断的分子影像标志物。此外，Booth等[10]对53例PD-MCI患者进行18F-FDG PET随访研究，发现23例5年内转化为PDD，这些患者双侧颞叶及顶叶皮层葡萄糖代谢减低，前扣带回、壳核、岛回、中颞回和中央后回葡萄糖代谢增高，应用支持向量机分析显示18F-FDG PET鉴别PDD及PDMCI的特异度和敏感度分别为80%和67%。Garcia-Garcia等[11]研究47例PD（28例PD-MCI、19例PDD）及20例正常对照的18F-FDG PET图像，结果显示PD-MCI双侧顶叶、枕叶以及额叶、颞叶局部皮层代谢减低，而PDD双侧顶叶及枕叶皮层代谢减低的范围更大，主要位于后部皮层区域。Baba等[12]对46例PD患者随访3年，发现进展为PDD的患者18F-FDG PET显像顶枕叶皮层代谢减低，提示其为早期预测痴呆发生的重要指标。18F-FDG PET显像也有助于PD与其他认知功能障碍疾病进行鉴别，Yong等[13]比较16例PD认知功能正常患者、13例PDD以及7例路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者的18F-FDG PET代谢模式，发现与PD认知功能正常患者相比，PDD双侧额叶及右顶叶皮层葡萄糖代谢减低；与PDD患者相比，DLB患者前扣带回代谢明显减低。Blum等[14]利用脑网络和半球不对称方法分析60例阿尔茨海默病、36例PDD、72例DLB及22例正常对照的18F-FDG PET，发现鉴别DLB与PDD的准确度达0.95（95%CI0.89～0.98），鉴别DLB与阿尔茨海默病的准确度为0.92（95%CI0.86～0.96）。因此，18F-FDG PET对PD认知功能障碍的诊断和鉴别诊断具有重要价值。

2 突触前多巴胺能PET 脑成像

突触前多巴胺能PET脑成像是监测脑内多巴胺能系统损伤的重要方法，其特异性示踪剂主要针对多巴胺合成、储存运输、多巴胺转运。18F-FDOPA评估氨基酸脱羧酶活性，反映多巴胺合成情况；18F-FPDTBZ和11C-DTBZ是与Ⅱ型囊泡单胺转运体特异性结合的示踪剂，反映多巴胺囊泡功能情况；18F-FP-CIT靶向多巴胺转运体（dopamine transports，DAT），反映脑内多巴胺转运体的分布和功能[15-18]。

2.118F-FDOPA PET脑成像18F-FDOPA是最早用于评估多巴胺能神经元功能的PET示踪剂。Ito等[19]分析10例PD认知功能正常患者、10例PDD及15例正常对照18F-FDOPA PET图像，结果显示PDD表现为双侧纹状体、中脑和前扣带回区FDOPA摄取减低，与PD认知功能正常患者相比，PDD双侧纹状体、扣带回前部以及右侧尾状核FDOPA摄取显著降低（P＜0.001），提示PDD与中脑和尾状核多巴胺能受损有关。Brück等[20]对21例PD及24例正常对照的18F-FDOPA PET图像进行分析，发现PD患者纹状体FDOPA摄取显著降低，而额叶皮层FDOPA摄取增高；持续注意力测试的反应时间与前额叶皮层FDOPA摄取呈显著正相关（r=0.54，P=0.014），而抑制注意力测试的反应时间与内侧额叶皮层、扣带回前部区域的FDOPA摄取呈显著负相关（r=-0.81，P=0.014），提示额叶皮层FDOPA摄取能够反映患者的认知功能情况。

2.2 Ⅱ型囊泡单胺转运体PET脑成像 临床常用的靶向Ⅱ型囊泡单胺转运体PET示踪剂包括11C-DTBZ及其衍生物18F-FP-DTBZ等。Yang等[21]应用11C-DTBZ PET研究129例PD和75例正常对照，结果显示双侧壳核及尾状核DTBZ摄取降低与痴呆总评分（包括注意力、概念形成、记忆等各项评分总分）显著相关（t=2.487，P=0.014），提示其可作为PD-CI的预测指标。Bohnen等[22]纳入143例PD患者进行11C-DTBZ PET研究，根据患者整体认知领域综合评分（Z评分）严重程度进行分组，无或轻微认知障碍组89 例（Z＞-0.5）；轻度至中度认知障碍组（Z=0.5～1.5）47 例，其中-1.0＜Z≤-0.5 为26 例，-1.5＜Z≤-1.0为10例，-2＜Z≤-1.5为11例；重度认知障碍组（Z≤-2）7例，结果发现各组尾状核11C-DTBZ摄取降低，分别为51.1%、73%、50%、100%和71.4%（χ2=12.8，P=0.012），提示核多巴胺能神经元受损与认知功能有关。

2.3 DAT PET脑成像 目前临床应用的DAT PET示踪剂主要是18F-FP-CIT。Chung等[23]纳入182例PD认知功能正常患者及129例PD-MCI进行18F-FP-CIT PET研究，发现PD-MCI的纹状体DAT摄取较PD认知功能正常患者显著降低，PD-MCI尾状核、壳核前部、壳核后部及腹侧纹状体DAT摄取值分别为1.80、2.21、1.33和1.99，而PD认知功能正常患者分别为1.96、2.31、1.43和2.15；尾状核、壳核前部和腹侧纹状体的DAT减低程度与认知功能受损严重程度呈显著正相关（β=0.262，P=0.005；β=0.153，P=0.085；β=0.321，P＜0.001），提示纹状体DAT功能受损可能与PD发生MCI有关，有助于临床早期诊断和预测进展。

3 Aβ PET 和Tau PET 脑成像

Aβ沉积和Tau蛋白沉积是认知相关的重要病理学标志物。Aβ和Tau PET显像阳性能够活体检测认知功能障碍情况。70例PD及40例正常对照的18FFlorbetaben PET图像分析显示，患者左侧枕叶皮层（R2=0.18，P＜0.005）、右侧顶叶皮层（R2=0.21，P＜0.005）摄取与MoCA评分呈显著负相关，提示Aβ沉积可评估PD患者认知功能的改变[24]。Gomperts等[25]对46例PD患者（其中11例为PD-MCI）进行5年随访，发现14例患者认知障碍进展，认知功能正常PD患者8例进展为PD-MCI，1例进展为PDD；11例PD-MCI患者5例进展为PDD；基线期11C-PIB楔前叶和额叶皮层的高摄取能够早期预测患者认知功能障碍进展。Gomperts等[26]报道8例PD-CI患者、9例PD认知功能正常患者及29例正常对照，18F-AV-1451 PET显示PD-CI患者简易智能量表评分与颞下回、楔前叶18FAV-1451摄取呈显著负相关（r=-0.57，P=0.026；r=-0.69，P=0.005）。Smith等[27]对29例PD（其中18例PDD）及44例正常对照行18F-AV-1451 PET研究，结果显示PD患者认知评分（字母S流利度评分）与顶叶内侧和外侧皮层18F-AV-1451摄取呈显著负相关（r=-0.45，P＜0.01；r=-0.38，P＜0.05）；与PD认知功能正常患者相比，PDD顶叶的18F-AV-1451摄取显著增高（P＜0.05），提示顶叶Tau蛋白沉积反映认知障碍的病理过程。

4 胆碱能神经元功能PET 脑成像

11C-MP4A是反映胆碱能神经元功能的PET示踪剂，PDD患者胆碱能神经元功能受损，表现为额叶及枕叶皮层11C-MP4A摄取降低[28-29]。Hilker等[30]采用11C-MP4A PET评估17例PD认知功能正常患者、10例PDD患者和31例正常对照的胆碱能神经元功能变化，结果显示PDD患者全脑皮层11C-MP4A摄取重度减低（29.7%），而PD认知功能正常患者仅轻度减低（10.7%），表明PDD患者存在明显的皮层胆碱神经元功能异常。目前胆碱能神经元功能PET成像研究尚处于起步阶段，未来需要进一步深入研究。

5 结语

PET成像通过不同靶向示踪剂提供可视化、定量化的分子影像信息，在PD-CI早期诊断、鉴别诊断及预测进展等方面具有重要价值。随着新型PET示踪剂的不断研发，将有助于更加深入地了解PD认知功能障碍的发病机制，为临床早诊早治提供重要依据。