多参数磁共振成像评估局部进展期直肠癌新辅助放化疗疗效的研究进展

王笑，刘文广，裴贻刚，李文政

中南大学湘雅医院放射科，湖南 长沙 410008；*通信作者 李文政 wenzheng727@163.com

结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤之一，2020年全球癌症统计结果显示，结直肠癌发病率居全球第3位，死亡率居全球第2位[1]。直肠癌早期临床症状隐匿，确诊时常已发展为局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）[T分期≥T3和（或）淋巴结阳性]。目前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）是LARC标准治疗方式的一部分，可以降低原发肿瘤分期、减少术后肿瘤局部复发风险及改善预后[2]。Habr-Gama等[3]发现LARC患者经nCRT后，手术治疗与非手术治疗患者的5年总生存率和无病生存率无显著差异。基于此，Habr-Gama等[3]首次提出等待和观察（W＆W）策略的概念，即对于nCRT后达到临床完全缓解的LARC患者，仅进行严格的随访观察即可，可以减少不必要的手术风险。然而这种治疗模式的转变需要尽可能提高nCRT疗效及预后风险评估的准确性，以保证患者获得最佳预后，避免过度治疗。

中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）[4]建议对于LARC患者，须在新辅助治疗前后分别行基线、术前MRI检查，以评价新辅助治疗的效果。MRI具有良好的空间分辨率和组织对比度，可以清楚地显示直肠肠壁的层次及肠壁与肿瘤的关系，准确地描述直肠周围组织及盆腔解剖结构，是多学科团队制订最佳治疗方案的重要非侵入性检查。本文拟对目前MRI在评估直肠癌nCRT后疗效的研究进展及未来展望进行综述。

1 nCRT 后肿瘤反应的MRI 形态学（定性）评估

1.1 肿瘤信号改变 直肠癌患者新辅助治疗后残余肿瘤在T2WI图像中呈等信号，而纤维化和（或）瘢痕则表现为低信号[5]。然而，单纯通过T2WI信号改变评估直肠癌nCRT疗效具有较大的局限性，主要在于识别nCRT引起的肿瘤纤维化和周围软组织水肿：直肠肿瘤经新辅助治疗后发生纤维化，在其较大范围的T2WI低信号背景中准确辨别低/中信号来判断有无肿瘤残留较为困难；直肠肿瘤附近正常肠壁在新辅助治疗后发生的黏膜下水肿、增厚在T2WI图像中表现为等/高信号强度而容易被误解为残余肿瘤。因此，仅通过高分辨率-T2WI信号改变评估nCRT疗效得出的最终结果高度依赖不同观察者间的主观判断。

扩散加权成像（DWI）通过检测水分子在组织中扩散运动受限制的方向和程度等，间接反映组织内部微环境的变化，可以在肿瘤形态学发生明显变化之前显示肿瘤微结构和治疗引起的代谢变化[6]。直肠癌经新辅助治疗后的纤维组织水分子扩散受限较小，因为纤维化组织中胶原蛋白含量高，T2弛豫时间较短，在DWI图像中呈低信号[7]；相应地，含有残余肿瘤的区域通常水分子扩散受限明显，在高b值DWI图像中呈高信号。因此与T2WI相比，纤维化与残留肿瘤组织在DWI图像上的信号对比度更加明显，可以更直观地加以区分。随着临床广泛应用，DWI定性评估肿瘤反应的应用价值逐渐得到国内外广泛认可，2016年欧洲胃肠道和腹部放射学会[8]及中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）[4]均推荐直肠癌新辅助治疗后评估疗效时应常规扫描DWI序列。近年来，DWI定性评估直肠癌新辅助治疗疗效方面的研究，不仅局限于DWI单一序列，还通过将DWI与一些其他MRI序列相结合评估其诊断效能：Chandramohan等[9]发现DWI诊断新辅助治疗完全缓解的曲线下面积为0.887，可以提高MRI对局部晚期直肠癌新辅助治疗疗效的诊断能力。Jang等[10]研究发现T2WI联合DWI在直肠癌新辅助治疗后诊断病理完全缓解具有更高的特异性。

1.2 肿瘤体积改变 MRI的形态学体积测量在临床实践中相对容易，其中最有效的参数是全瘤体积，即在高分辨率-T2WI图像上肿瘤每个层面的横截面积之和。全瘤体积分析可以捕捉到肿瘤内部固有的异质性，从而提高对肿瘤的评估，避免不同观察者间的主观判断。Lutsyk等[11]研究发现全瘤体积＜39.5 cm3是预测肿瘤病理完全缓解的显著因子；而Yang等[12]研究发现在接受nCRT的局部晚期直肠癌患者中，预测病理完全缓解可能的肿瘤体积阈值为37.3 cm3，超过这一体积的肿瘤将会有78%以上的可能无法实现病理完全缓解。尽管两者研究结果存在差异，但均表明肿瘤体积可作为局部晚期直肠癌nCRT后病理完全缓解的预测因素，将有助于临床医师筛选潜在的可选择等待和观察策略的患者。与一维和二维评估相比，全瘤体积评估肿瘤nCRT反应包含整个肿瘤的信息，有效性与重复性更好。但全瘤体积分析耗时较长，限制了临床应用。尽管自动化分割技术的发展可能有助于更高效的肿瘤分析和更好的临床应用，但仍需要进一步研究。

2 nCRT 后肿瘤反应的MRI 定量评估

通过MRI肿瘤信号及大小改变可对直肠癌患者nCRT疗效进行形态学评估，但由于治疗的有效性和肿瘤坏死的严重程度并不总是体现在肿瘤体积缩小，还应对肿瘤组织的功能变化进行评估，以指导患者后续的个体化治疗。近年来，大量功能MRI技术可以提供除解剖信息外的特定功能参数[13]，并逐渐用于研究直肠癌（再）分期的诊断，探讨其对评估肿瘤治疗反应的应用价值。

2.1 DWI及其衍生模型 在直肠癌nCRT后的再分期研究中，DWI研究的焦点逐渐从视觉定性评估转移至定量测量中，通过表观扩散系数（ADC）表征细胞组织内的扩散速率评估或预测肿瘤对nCRT的反应。既往相关研究较多，并多聚焦于nCRT前ADC值、nCRT后ADC值以及nCRT前后ADC值的变化，发现nCRT后肿瘤平均ADC值升高；肿瘤反应良好者nCRT后ADC值及ADC值升高比例通常更高[14-16]。

随着技术的发展，除传统单指数扩散模型外，DWI还开发出其他扩散模型，如双指数扩散模型（intravoxel incoherent motion，IVIM）、扩散峰度模型（diffusion kurtosis imaging，DKI）等。其中IVIM模型将微灌注效应（在低b值范围内测量）和真实扩散效应（在高b值范围内测量）分离，其参数包括纯扩散系数（D）、伪扩散系数（D*）和灌注分数（f），可以提供组织微循环和灌注相关信息。DKI模型除可以体现IVIM模型的灌注效应外，还考虑了分子的非高斯扩散效应，将信号分离为ADC Dapp（假设为高斯分布）和表观扩散峰度Kapp（表示实测信号与假设的高斯分布的偏离程度），可以反映组织微观结构的异质性。

Hu等[17]发现IVIM对于nCRT后的病理完全缓解与良好反应具有较高的诊断性能：nCRT治疗后，LARC患者肿瘤ADC和D值显著增加；病理完全缓解组治疗后D*、Δ%ADC和Δ%D值均高于非病理完全缓解组；肿瘤反应良好组治疗后D、Δ%ADC和Δ%D值更高。Yu等[18]开展的DKI研究发现反应良好组患者治疗前Dapp值更低，治疗前、后rΔDapp的诊断效能更高，表明DKI在预测直肠癌新辅助治疗疗效方面具有较大潜力。Yang等[19]分析IVIM和DKI在LARC患者nCRT后病理完全缓解和T分期方面的诊断性能，发现病理完全缓解组新辅助治疗后ADC、D*、f、平均Dapp值均显著高于非病理完全缓解组，治疗前、后ADC、f、平均Dapp值变化百分比高于非病理完全缓解组，提示IVIM和DKI两种扩散模型的参数评估nCRT反应时可提供更多信息。

然而DWI也具有一定的局限性。常规DWI序列中评估肿瘤完全缓解的最佳b值尚未达成共识，最终生成的DWI图像质量也易受到几何失真、敏感性伪影影响。IVIM模型需要足够多的b值，但b值过多使扫描时间延长，患者可能无法耐受长时间的检查，而且后处理技术相对复杂。目前对于IVIM分析的最佳扫描参数，b值的最佳数目和区间尚未达成共识。DKI模型相对复杂，需要更多及更高的b值，而b值的不同组合又可能会产生不同结果。因此，IVIM与DKI的临床应用及其参数在评估直肠肿瘤nCRT治疗反应中的价值仍需要进一步研究。

2.2 酰胺质子转移成像（amide proton transfer，APT）APT[20]是化学交换饱和转移技术的一个分支，由于水的氢质子与内源性蛋白质和多肽上的胺基质子具有3.5 ppm的化学位移差，通过提前给予饱和脉冲，使两者间进行化学转移从而实现MRI；通过APT技术可以定量测量组织内源性蛋白质和多肽中酰胺质子的含量。Nishie等[21]发现低反应组治疗前肿瘤平均APT值明显高于高反应组；然而Chen等[22]研究发现nCRT后肿瘤平均APT值降低，肿瘤反应良好组的pre-APT值及ΔAPT值更高，pre-APT联合pre-ADC的诊断性能最佳。两组研究结果存在差异，可能是由于其对nCRT疗效的分组标准不同。但APT作为一种非侵入性的生物标志物，对评估LARC患者nCRT疗效具有很高的价值，未来可以开展更多的相关研究。

2.3 合成MRI 合成MRI采用多回波多延迟采集方案，通过同时定量T1、T2和质子密度弛豫时间，在一次扫描中生成合成对比加权图像，可以缩短扫描时间[23]。作为一项较新颖的MRI技术，Zhao等[24]的研究主要聚焦在术前无创评估直肠癌预后因素方面：该研究发现较高T分期、神经周侵犯、淋巴结转移及壁外血管侵犯阳性的直肠癌T2值显著降低，淋巴结转移和壁外血管侵犯阳性组的T1值显著低于阴性组；且T2值预测直肠癌淋巴结分期具有较好的价值[25]。Lian等[26]研究发现直肠癌患者新辅助治疗后病理完全缓解组及T降期组的T1、T2值显著降低，表明合成MRI在预测新辅助治疗疗效方面的应用价值及未来良好的研究前景。

2.4 磁共振弹性成像 磁共振弹性成像是一种通过定量检测人体内组织器官的力学特性[27-28]对比正常组织和病变组织力学特性差异的无创成像技术，可以提示软组织中胶原蛋白含量及排列的改变，其提供的肿瘤弹性系数可作为评估肿瘤生物学特征的有效标志物，在肿瘤检测、治疗及预后等方面具有重要意义。Hu等[29]利用经腹多频磁共振弹性成像技术，发现肿瘤硬度在检测具有进展为侵袭性状态且预后较差的高风险直肠肿瘤方面具有极好的诊断性能。然而关于评估直肠癌nCRT疗效方面，目前鲜有研究探讨磁共振弹性技术的应用及诊断价值，这将是一个具有广阔前景的研究方向，对于直肠癌在新辅助治疗中的肿瘤监测及个体化治疗方案的制订和调整等可能具有重要作用。

2.5 影像组学 影像组学可以从大量多模态影像图像中提取高维定量特征，通过肿瘤分割、特征提取、模型构建等，将影像学的图像转化为可以更深层次挖掘、分析的数据，从而辅助医师做出更加准确的临床诊断。Cheng等[30]以T1WI、T2WI和T2加权脂肪抑制序列为基准，通过影像组学列线图模型预测直肠癌nCRT后良好反应的训练集及验证集曲线下面积分别为0.918和0.944，预测直肠癌nCRT治疗后病理完全缓解的训练集及验证集曲线下面积分别为0.959和0.912。Shin等[31]基于nCRT后T2WI及DWI序列的放射组学模型预测LARC患者nCRT后病理完全缓解并与放射科医师的视觉评估进行比较，发现基于MRI的放射组学模型诊断局部晚期直肠癌nCRT后的病理完全缓解优于经验丰富的放射科医师。随着研究的深入和发展，在方法学上，研究者们从T1WI、T2WI等探索MRI常规序列的基础上，尝试结合一些功能序列：Zhang等[32]运用以DKI为基础的深度学习模型，发现预测局部晚期直肠癌nCRT后病理完全缓解表现良好，表明直肠癌临床影像学图像中的组学特征可以预测患者新辅助治疗后的预后，并具有良好的临床应用价值。

此外，也有部分研究者尝试添加癌胚抗原等临床指标构建以MRI为基础的综合模型，预测和评估直肠癌nCRT的疗效。Zhang等[33]结合治疗前轴向增强T1WI、矢状位T2WI MRI序列及癌胚抗原和肿瘤直径2个临床参数，通过放射组学列线图模型可以实现LARC患者治疗前nCRT的个体化预测。周彦汝等[34]分别构建临床模型、影像组学模型及影像组学标签与临床特征相结合的综合模型，并评估各自的预测效能，发现决策曲线分析显示当风险阈值为2%～96%时，综合模型的临床获益最高。郭小芳等[35]分别构建临床模型、T1WI影像组学模型、T2WI影像组学模型及融合模型预测直肠癌新辅助治疗后T分期，发现T1WI及T2WI模型效能相当且高于临床模型，融合模型的预测效能最佳。Jiang等[36]构建的临床-影像综合预测模型校准和判别能力均优于单一临床模型和影像组学模型。以上研究结果表明在MRI影像组学构建的模型基础上与临床资料等信息结合，可以进一步提高预测直肠癌新辅助治疗疗效的准确性。

越来越多的研究表明，基于MRI的影像组学可以预测LARC对nCRT的反应，但由于在方法学流程上缺乏统一标准与规范，导致研究成果在临床转化和推广应用上可能受到一定限制，仍需更多大样本、多中心研究验证放射组学模型以充分确定其在预测局部中晚期直肠癌nCRT治疗反应中的价值。采用影像、临床及病理参数相结合，或将多种放射组学模型相结合预测直肠癌新辅助治疗疗效是未来较有前景的研究方向，可能会更有助于促进LARC患者个体化临床治疗决策的制订。

3 小结

MRI作为评估直肠癌nCRT后疗效的首选影像学检查，将常规序列联合一些新的功能序列后，在优化肿瘤形态解剖学评估的同时，还可以提供肿瘤的微观功能学信息。多参数MRI在预测及评估LARC患者nCRT疗效方面具有良好的诊断效能，但目前的研究为单中心研究，规模较小，结果具有一定差异。未来仍需多中心、大样本研究验证多参数MRI技术的临床应用价值，并制订相应的扫描规范及评估标准，有助于随时调整患者的治疗方案，实现综合的、个体化的精准治疗模式。随着相关研究的逐步进展及技术的不断创新，多参数MRI评估LARC的nCRT疗效应用将会更加广泛。

利益冲突 全体作者均声明无任何利益冲突