不同剂量替罗非班联合尼莫地平治疗颅内动脉瘤介入术后疗效观察*

张万增，杨雪辉，李晓卫，尹 涛，张召腾，代 杰

（1.河北省衡水市人民医院，河北 衡水 053000；2.河北省沧州市中心医院，河北 沧州 061000）

颅内动脉瘤介入术中血栓栓塞发生率为2%～15%，血栓形成受多种因素影响，包括术中操作的血管损伤、术前的血栓脱落、弹簧圈脱出使动脉狭窄导致血栓形成等，支架使用也增加了血栓形成风险［1-2］。血栓栓塞的治疗方式主要有注射肝素和阿司匹林、溶栓、机械取栓等，但全身或局部使用溶栓药物时需平衡颅内出血风险［3］。替罗非班是一种糖蛋白（GP）Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂，半衰期短，药物起效快，是治疗血栓的主要抗血小板药物。替罗非班全剂量多采用静脉注射替罗非班10µg/kg负荷剂量3 min、0.15µg/（kg·min）维持输注，但是否适用于神经介入治疗，尤其是颅内动脉瘤介入治疗无统一定论［4-5］。基于此，本研究中探讨了全剂量与半剂量替罗非班联合尼莫地平对颅内动脉瘤介入术患者血栓形成的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：入院时经电子计算机断层扫描（CT）或数字减影血管造影（DSA）确诊为颅内动脉瘤破裂；蛛网膜下腔出血0～4 周；根据三维造影判定适合支架辅助弹簧圈栓塞术治疗。本研究方案获医院医学伦理委员会批准（批件号为hsy2020-003），患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：感染性、假性及外伤性动脉瘤；再治疗颅内动脉瘤；颅内动脉畸形；硬脑膜动静脉瘘；对本研究中使用药物过敏；伴其他严重疾病；术前抗血小板药物用药史；手术禁忌证。

病例选择与分组：选取河北省衡水市人民医院2020 年1 月至2023 年1 月收治的行颅内动脉瘤介入术患者100例，随机分为A组和B组，各50例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=50）

1.2 方法

所有患者均予介入治疗、抗凝方案和抗血小板方案，具体实施如下。1）介入治疗。局部麻醉后行脑血管造影，由2名以上资深介入治疗医师通过临床资料及影像学评估并制订治疗方案；全身麻醉后，气管插管，根据血管条件及动脉瘤形态选择合适支架及支架放置方案，根据瘤动脉直径、瘤颈及血管形态选择支架及支架放置方案，支架大小2.5～5.5 mm/15～30 mm。2）抗凝方案。Seldinger 技术穿刺右侧股动脉置入6F 鞘管，静脉注射肝素钠，30 min 内追加1 次，维持250～300 s，术后自然中断肝素的注射。3）抗血小板方案。治疗前，口服负荷剂量阿司匹林片（上海新黄河制药有限公司，国药准字H31020143，规格为每片0.5 g）300 mg+硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲＜杭州＞制药有限公司，国药准字H20056410，规格为每片75 mg ＜按C16H16ClNO2S 计＞］300 mg，或支架放置后静脉注射注射用替罗非班（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20060265，规格为每支5 mg ＜以替罗非班计＞）。A 组患者于支架置入后即刻静脉注射替罗非班10 µg/ kg 负荷剂量3 min、0.15µg/（kg·min）维持输注6～8 h，停药前6 h 加用抗血小板药物。B 组静脉注射替罗非班5µg/kg 负荷剂量3 min、0.075µg/（kg·min）维持输注。治疗48 h后，两组患者均口服尼莫地平片（上海新亚药业闵行有限公司，国药准字H20003605，规格为每片20 mg），每日3 次，每次20～40 mg，术中若有血栓形成则立即行溶栓处理。

术后处理：术毕行CT扫描，观察两组患者术后是否出血，若有出血则立即行止血治疗；术后10～15 min 行动脉血管CT检查，观察患者静脉瘤的血流状态，并由专业医护人员在重症加强监护病房观察24 h以上。

1.3 观察指标

1）围术期并发症。术中出现支架内血栓形成或瘤动脉血流延缓、血管不显影，无血管痉挛，为术中血栓栓塞事件；术后排除无症状脑梗死，新发症状等经CT，DSA 等证实由术中血管缺血所致，无血管痉挛，为术后血栓栓塞事件。术中对比剂从瘤颈或囊壁溢出，为术中动脉瘤破裂出血；术后即刻检查排除再出血，影像学示颅内出血或蛛网膜下腔出血，为术后早期再出血［6］。

2）术后即刻栓塞程度。由2 名以上医师根据Raymond 分级法评估动脉瘤栓塞程度。其中，Ⅰ级为致密栓塞，动脉瘤完全不显影，为栓塞效果良好；Ⅱ级为瘤颈残留，显影小于1/ 3，为有所改善；Ⅲ级为瘤体残留，显影大于1/3，栓塞不全。

3）凝血指标。采集术前及术后24 h 患者的空腹静脉血，采用WD-240型全自动生化分析仪（吉林维尔医疗器械有限公司，吉械注准20212220248）检测凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原（Fib）水平，所有操作均按试剂盒说明书进行。

4）出院时预后。出院时根据改良Rankin 量表（MRS）［7］评估。0～2 分，为预后良好；3～5 分，为神经功能严重缺损；6分，为死亡。

5）不良反应。统计两组患者不良反应发生情况，包括血小板减少、严重出血、恶心、皮肤黏膜出血、鼻出血、胃肠道反应等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计量资料以Shapiro-Wilk 法检验正态性，符合正态分布的资料以表示，组间比较行独立样本t检验，以组内比较行配对样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验；等级资料比较行秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者围术期并发症发生情况比较［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of the incidence of perioperative complication between the two groups［case（%），n=50］

表3 两组患者术后即刻栓塞程度比较［例（%），n=50］Tab.3 Comparison of the degree of immediate postoperative embolism between the two groups［case（%），n=50］

表4 两组患者凝血指标比较（，n=50）Tab.4 Comparison of coagulation indexes between the two groups（，n=50）

表4 两组患者凝血指标比较（，n=50）Tab.4 Comparison of coagulation indexes between the two groups（，n=50）

注：与本组术前比较，aP ＜0.05。Note：Compared with those before the surgery，aP ＜0.05.

表5 两组患者出院时MRS评分比较［例（%），n=50］Tab.5 Comparison of MRS scores between two groups at discharge［case（%），n=50］

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=50］

3 讨论

颅内动脉瘤介入治疗过程中，支架作为异物留置在血管中易导致血栓形成，需进行抗血小板治疗［8］。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物起效慢，且不能在术中使用，术前单纯使用会导致术中抗血小板不充分，易发生缺血性并发症，在颅内动脉瘤介入术中使用受限［9］。替罗非班具有起效快、半衰期短的优势，在1.4～1.8 h内起效，可广泛用于神经介入治疗［10-11］。目前，替罗非班使用剂量及途径尚无标准方案，国内外推荐使用剂量不同。替罗非班为可逆性非肽类药物，竞争性结合GP Ⅱb/ Ⅲa 受体，抑制微血栓形成，具有抗血小板形成作用，还具有溶解新鲜或部分纤维化血栓的作用，可改善微循环，间接保护部分神经功能［12-13］。尼莫地平为钙通道阻滞剂，长期服用可降低栓塞患者血液黏稠度和改善脑神经性缺血，联合替罗非班可有效改善新发梗死组织的微循环，抑制血栓形成，增加循环灌注，促进神经功能恢复［14］。

本研究结果显示，A 组患者缺血性、出血性并发症发生率均高于B 组，但组间无显著差异，提示2 种剂量的替罗非班围术期并发症发生率相当。替罗非班静脉注射5～10 min 时可控制血小板功能，停药4～8 h 后血小板功能可恢复正常［15-16］。既往研究显示，静脉注射替罗非班代替双联抗血小板聚集药物，缺血性事件发生率为0～5.0%，出血性事件发生率为2.5%～6.0%［17-18］，显著低于双联抗血小板聚集药物围术期的并发症发生率6.3%～14.2%，提示替罗非班用药安全性更好。贺晓武等［19］的研究显示，标准组于支架置入后即刻静脉注射替罗非班10 µg/kg，围术期并发症发生率为11.37%（24/211）；半量组静脉注射替罗非班5µg/kg，并发症发生率为4.08%（4/98）。提示标准剂量替罗非班与术后出血事件相关，减少剂量可降低出血风险，与本研究结果相似。

本研究结果显示，两组患者术后24 h 的凝血指标水平均显著优于术前，但组间无显著差异，提示两组患者凝血活性下降，利于降解Fib，裂解凝血因子，发挥溶栓和预防血栓形成作用，全剂量和半剂量均可有效改善患者的凝血功能。另外，两组患者术后即刻栓塞程度存在显著差异，可能与全剂量替罗非班溶解弹簧圈间形成的新血栓或与术后早期再出血等有关。既往研究认为，动脉瘤栓塞与术后再出血不完全相关。LIU 等［20］研究指出，半剂量替罗非班与常规剂量效果相近，但半剂量可降低急性心肌梗死患者重大心脏不良事件和严重出血发生率，且对全身纤溶系统影响更小；在冠脉支架置入术后患者常规抗血小板基础上，给予常规剂量替罗非班虽可有效防止血栓形成，但会增加出血风险，而小剂量替罗非班可改善临床预后，更好地控制出血风险［21］。提示应减量使用替罗非班，改善术后即刻栓塞程度，降低术后再出血风险。研究显示，采用替罗非班治疗时会发生致命性出血或诱发重度血小板减少症，通常在药物接触数小时内快速发生，严重时可致患者出血死亡［22］。本研究中两组患者出院时临床预后无显著差异，提示2 种剂量替罗非班均有良好的疗效。替罗非班降低血栓负荷，同时还可改善受支架影响的内皮细胞功能，增加血管壁舒张作用。

综上所述，不同剂量替罗非班联合尼莫地平用于颅内动脉瘤介入术后的并发症、凝血指标、预后及不良反应相当，但半剂量替罗非班预防围术期栓塞发生的效果更好，可作为优选方案以降低替罗非班所致不良反应的风险。