糖尿病神经源性膀胱治疗现状

李生龙，龚美胜，卢刚刚，赵渊博，赵永强，贾云鹏，梁永林

1. 甘肃中医药大学中西医结合学院（兰州 730000） 2. 黑龙江省中医药科学院研究生院（哈尔滨 150006） 3. 甘肃省中医院泌尿外科（兰州 730050） 4. 甘肃中医药大学基础医学院（兰州 730000）

糖尿病神经源性膀胱（diabetic neurogenic bladder, DNB）是糖尿病（diabetes mellitus, DM）长期并发症中普遍存在的一个问题，在泌尿系统中常伴有神经系统受损现象。在患有DM 的人群中，DNB 的患病率可能高达40%～80%，即使血糖控制良好，其发生率也可达25%[1-2]。膀胱感觉神经受损，排尿肌收缩力下降，残余尿量和膀胱容量增加是DNB 的主要临床特征，主要临床表现为尿频、尿急、尿失禁、尿潴留、尿淋漓不尽等排尿功能障碍[3]。若治疗不当，可能导致尿路感染和尿液梗阻，进而引发或加重肾功能障碍，甚至导致败血症和肾衰竭，严重影响患者生活质量。因此，积极寻找效果更理想、成本更低廉、创伤更小的治疗方式，从而更好地修复DNB 患者受损膀胱功能，减轻临床症状，延缓病情进展，提高生活质量是目前迫切需要解决的难题。

1 发病机制

DNB 发病机制复杂，现代医学对其尚未完全阐明且无统一定论。目前主要认为DM 患者持续高血糖状态损害膀胱的神经传导通路、微小血管、黏膜、逼尿肌及尿道上皮等部位，使之产生病理改变，影响患者的储尿和（或）排尿功能，最终导致DNB 的发生发展[4-5]。有研究证实，DM 患者在持续高血糖状态下，氧化应激反应增强，自由基生成过多，醛糖还原酶活性增高导致山梨醇过度累积，损伤交感和副交感神经，引起神经节段性脱髓鞘和神经冲动传导受阻，膀胱和尿道肌肉功能受损，进而导致DNB 的发生发展[6-7]。高血糖状态亦可导致氧胁迫，从而干扰神经营养因子，引起膀胱相关血管病变，使膀胱血运受阻，膀胱自主神经营养缺乏，从而加速膀胱肌细胞凋亡、膀胱收缩无力，促使DNB 发生[8-9]。

2 治疗

2.1 治疗原则

DNB 的治疗目标首先是保护上尿路功能，其次是改善膀胱的储尿功能，再运用其他手段解决膀胱排空问题，最终提高患者生活质量。治疗应首先积极处理原发病，治疗方式应遵循无创、微创至有创的循序渐进原则，优先考虑保守治疗，必要时再考虑外科手段。影像尿动力对治疗方案的确定和治疗方式的选择具有重要意义。此外，DNB 的病情具有临床进展性，因此治疗后应定期随访，及时根据患者的综合情况调整治疗方案[10]。

2.2 基础治疗

积极处理原发病，严格控制DNB 患者血糖；定时定量饮水，平衡液体出入量，避免浓茶、咖啡等可以引起个体膀胱刺激症状的诱发因子；保证如厕便利，提高患者的自我护理和运动能力；家人和医护人员应当与患者充分沟通，进行心理疏导，稳定患者情绪；适当进行有规律的运动或运动治疗、医学营养治疗等[11]。

2.3 药物治疗

2.3.1 松弛平滑肌的药物

DNB 的早期药物治疗以通过抑制过度的膀胱平滑肌收缩，从而减轻尿频、尿急和尿失禁等泌尿系统症状为主。以索利那新、丙哌维林、托特罗定、奥西布宁及曲司氯铵为代表的M 受体拮抗剂可通过竞争性抑制乙酰胆碱与逼尿肌上M3和M2受体结合抑制膀胱逼尿肌的反射性收缩，从而稳定膀胱逼尿肌，增加膀胱顺应性，降低储尿期膀胱压力，起到改善DNB 患者尿频、尿急、尿失禁等症状的作用[11]。有研究证实，以坦索罗辛、赛洛多辛、特拉唑嗪为代表的α 受体阻滞剂可通过降低膀胱出口阻力改善排尿困难等排尿期症状，减少尿残余，也可部分改善尿急等储尿期症状，同时降低自主神经反射异常的发生率[12]。盐酸黄酮哌酯片对DNB 也有一定疗效，但目前缺乏循证医学证据支持[11]。

2.3.2 兴奋平滑肌的药物

DNB 的后期药物治疗以兴奋膀胱平滑肌，改善逼尿肌收缩力，促进膀胱排空，减少尿残余为主。常用药物M 受体激动剂氯贝胆碱、胆碱酯酶抑制剂溴比斯的明、5-羟色胺受体激动剂莫沙必利和西沙比利等均可通过改善逼尿肌收缩力促进膀胱排空[13]。α 受体激动剂可促进尿道平滑肌收缩，使尿道内口关闭，对前期尿失禁等症状起到治疗作用[14]。

2.3.3 修复及营养神经的药物

以甲钴胺为代表的维生素B12 制剂可以通过促进蛋白质及核酸的合成修复损伤神经；强氧化剂药物α-硫辛酸通过清除氧自由基减少氧化应激来保护血管内皮功能，改善神经传导[15]。Epalrestat 是一种强效醛缩酶抑制剂，可有效阻止醛缩酶生成山梨醇，有助于修复分泌层轴突、刺激神经纤维生长和改善膀胱功能，还能促进紧密环裹着分泌层轴突的神经元生长和修复，以恢复正常的神经传导能力[16]。α 受体阻滞剂可以通过改善小血管血运，恢复和增强周围神经的营养供应，从而修复受损神经、改善神经功能。

2.3.4 联合治疗药物

临床上常联合应用上述药物中的两种或多种以获得更优的治疗效果[17]。张何英治疗DNB 时在α-硫辛酸联合莫沙必利基础上加用甲钴胺[15]；何彩红等在α-硫辛酸基础上联合依帕司他[16]；叶发根等在α-硫辛酸基础上加以盐酸特拉唑嗪联合甲钴胺[18]。上述研究均发现联合用药比单药治疗DNB 的效果更佳，改善患者尿动力学指标更显著，安全性良好。

2.4 非手术治疗

2.4.1 辅助排尿

主要包括crede 手法排尿和valsalva 手法排尿。前者是将手放在耻骨联合上方，轻轻向下按压和扩张膀胱，以缓慢施加压力来排尿；后者又叫屏气法排尿，指排尿时通过valsalva 动作（屏气、收紧腹肌等）增加腹压将尿液排出[19]。这两种助排尿方式均属于代偿性排尿，通常在间歇性导尿和膀胱训练后采用。当刺激膀胱敏感区域时就会排除尿液，有利于尿排尽，从而提高患者生活质量。但上述辅助排尿法可能导致膀胱压力过高，应在影像尿动力学检查（video urodynamic study,VUDS）允许（如膀胱低压储尿、低压排尿、尿道压力较低等）的基础上实施，期间严密随访以确保上尿路安全[20]。

2.4.2 下尿路康复

主要包括膀胱训练、盆底肌训练和盆底生物反馈。定时排尿是指患者养成规律排尿的习惯，有尿意时适当憋尿，到规定时间再进行排尿的方法，主要针对大容量、感觉减退膀胱，是DNB的首选训练方法。盆底肌训练主要包括凯格尔（Kegel）训练和阴道重力锤训练，二者均以提高盆底肌收缩力为目的，从而改善DNB 患者尿失禁症状。盆底生物反馈是利用电子仪器采集盆底肌群的肌电，然后信号被有选择性地放大为视觉或听觉传输，并进一步反馈给患者[11]。此法可提高盆底肌和肛提肌的强度及功能，巩固盆底肌训练效果，达到盆底康复和改变排尿习惯的目的，从而减少DNB患者的药物用量，提高生活质量[21]。

2.4.3 导尿治疗

主要包括间歇导尿（intermittent catheterization,IC）、留置导尿和膀胱造瘘。IC 是一种定期使用一次性导尿管将膀胱排空的方法，排出后立即取出，并保持无菌或清洁环境，而不让导尿管留在膀胱内[22]。国际尿控协会推荐IC 是目前治疗神经源性膀胱的首选方法，同时也是膀胱训练的一种重要方式，是协助膀胱排空的“金标准”，目的在于排空残余尿，防止肾积水和残余尿引起尿路感染。如果患者经上述方法治疗效果不佳，且膀胱充盈情况比较严重，或出现尿潴留、尿失禁伴肾积水等症状时，则需要持续或长期留置导尿。若出现尿液浑浊、有沉淀物或膀胱出血等现象，则需及时进行膀胱冲洗。当膀胱内存大量残余尿、膀胱容量变大时，可采用膀胱造瘘。由于长期留置导尿易造成泌尿系统反复感染，菌尿（105/mL）比例可高达100%，女性患者可长期留置导尿，而男性患者可选择性使用膀胱造瘘[11]。

2.4.4 外周神经电刺激

主要有胫神经电刺激（tibial nerve stimulation,TNS）、膀胱腔内电刺激（intravesical electrical stimulation, IVES）和盆底肌电刺激（pelvic floor muscle electrical stimulation, PFMES）。TNS 主要包括侵入性经皮胫神经刺激和非侵入性经皮胫神经刺激，旨在调节逼尿肌和括约肌协同功能，并通过排尿日记观测患者症状改善情况[23]。研究发现，经皮足底电刺激（foot stimulation, FS）可通过激活足底胫神经传入神经纤维分支，从而增加膀胱容量，改善膀胱顺应性[24-25]。Deng 等的研究表明，IVES 能明显改善成人神经源性膀胱下活力的尿液排除效率，增加膀胱感觉，减少神经源性膀胱残余尿量[26]。PFMES 可用于治疗DNB 患者的前期尿失禁症状，使患者初始感觉膀胱容量和有效膀胱容量增加，从而减少尿失禁[27]。

2.4.5 超短波治疗

超短波治疗的作用机制是通过抑制交感神经和迷走神经兴奋性，并双向调节人体内自主神经功能增强膀胱肌的收缩力，从而改善尿频、尿急、尿不尽等症状[28]。

2.5 外科手术治疗

2.5.1 重建储尿功能

A 型肉毒毒素膀胱壁注射术可通过抑制神经末梢突触前膜的乙酰胆碱释放，引起肌肉松弛和麻痹，降低尿道压力；并可减少膀胱黏膜下感觉受体的表达，降低传入神经的敏感性[29]。膀胱内药物（抗毒蕈碱药物）灌注治疗可改善尿失禁等症状，尿失禁严重时还可行肠道膀胱扩大术和尿道括约肌植入术等[11]。

2.5.2 重建排尿功能

横纹肌重建膀胱术（包括腹直肌转位膀胱重建术和背阔肌逼尿肌成形术）利用腹直肌或背阔肌收缩及腹压增高的力量增加膀胱收缩力，从而促进排尿[30]。骨髓间充质干细胞移植修复膀胱和尿道平滑肌细胞功能，并合成对膀胱内局部微环境有营养作用的多种生长因子，包括抗炎特性、促进增殖与存活等，从而有效治疗DNB[31]。

2.5.3 同时重建储尿和排尿功能

主要有骶神经后根切断术和骶神经前根电刺激术（sacral anterior root stimulation, SARS），SARS 目的是刺激逼尿肌收缩，骶神经后根切断术也被称为骶神经传入神经阻断，能有效降低逼尿肌过度活跃，目前主要用于SARS 的辅助治疗[32]。骶神经调控术（sacral neuromodulation, SNM）通过刺激传入神经，调节相关神经系统兴奋和抑制信号的平衡状态，可以改善尿频、尿急和急迫性尿失禁（urge urinary incontinence, UUI）症状，亦可提高尿流率、减少尿残余[33]。

3 小结

DNB 是DM 常见的慢性并发症之一，主要临床表现为尿频、尿急、尿失禁、尿潴留、尿淋漓不尽等排尿功能障碍。在临床治疗中，针对DNB的手段多种多样，包括药物治疗、非手术治疗和手术治疗等。本文对DNB 从发病机制、药物治疗、非手术治疗和手术治疗四个方面进行了综述。

DNB 的药物治疗以兴奋或松弛平滑肌、修复及营养神经等为主，非手术治疗方式包括辅助排尿、下尿路康复、导尿、外周神经电刺激及超短波治疗等，手术治疗则以重建储尿功能和（或）排尿功能为主。由于DNB 起病隐匿，发病机制十分复杂，临床治疗对患者创伤较大，且效果并不理想，复发率较高，治疗成本较高，同时还伴随较多不良反应，不仅严重影响了患者的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。

现代医学对DNB 的发病机制尚未完全揭示，仍存在一些争议，目前尚无统一的治疗和疗效评价标准。临床中缺乏大数据、多样本的试验，且整个治疗过程患者依从性较差，缺乏长期随访。因此，在未来的研究中，需要进一步研究DNB 的发病机制，以为临床诊疗提供必要的理论支撑。同时也需要不断完善治疗和疗效评价标准，更好地理解和治疗DNB。除了现代医学方法，还可从中国传统医学中寻找治疗DNB 的方法和特色优势。传统医学积累了丰富的治疗经验，其中包括了许多针对DNB 的治疗方法，通过借鉴和学习传统医学的经验，可以探索中西医结合治疗DNB的思路，同时结合现代医学的技术和理论，做到中西医学优势互补、取长补短，从而为DNB 的诊疗提供更为精准和有效的方法。