原发性高血压患者并发左心室肥厚的预测模型构建与验证

吴 艳，艾 芬

1. 江汉大学医学部（武汉 430056） 2. 武汉市中心医院急诊科（武汉 430014）

原发性高血压属于全身性慢性疾病，血压长期不达标可导致心脏结构、形态和功能改变。据统计，我国高血压患病率呈不断上升趋势[1]。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）主要表现为心室壁增厚、心肌重量增加及心肌重塑，为高血压常见的靶器官损害之一。LVH 可增加高血压人群心脑血管疾病的发生风险，如脑卒中、心力衰竭、心肌梗死、心律失常等[2-3]。高血压并发LVH 的影响因素包括血流动力学和非血流动力学因素，如性别、年龄、血压等，探讨有临床价值的影响因素并可视化预测高血压患者并发LVH 的风险尤为重要。目前国内外关于高血压并发LVH 列线图预测模型的研究尚不充分，本研究旨在构建并验证原发性高血压患者并发LVH 的预测模型，为LVH 的预防和诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入与排除标准

选取2022年1月至12月于武汉市中心医院心血管内科住院治疗的原发性高血压患者为研究对象，根据左心室质量指数（left ventricular mass index, LVMI）将其分为LVH 组和非LVH 组。纳入标准：①LVH 组：原发性高血压及LVH 的诊断符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》标准[4]，男性LVMI ≥115 g·m-2、女性LVMI ≥95 g·m-2；②非LVH 组：符合原发性高血压诊断标准[4]，且男性LVMI ＜115 g·m-2、女性LVMI ＜95 g·m-2。排除标准：①年龄＜18岁、妊娠、哺乳期妇女；②患有心房颤动、心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、先天性心脏病、重症心脏瓣膜病者；③存在血栓性疾病者，如急性脑梗塞、肺栓塞、心肌梗死等；④合并感染性疾病、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤者；⑤心、肝、肾、肺等脏器功能严重障碍者；⑥入院前1 个月有手术、外伤、出血史者；⑦入院前接受过抗血小板和（或）抗凝治疗者。本研究经武汉市中心医院医学伦理委员会批准通过（WHZXKYL2023-044）。

1.1.2 样本量计算

本研究主要研究的因变量为二分类变量，参照文献[5]将高血压患者并发LVH 的几率设定为30%，预试验发现高血压患者并发LVH 几率的相对误差约6%，选择双侧检验，第一类错误α取5%，置信水平（1-α）为0.95。样本量计算公式为n=（1.96/0.06）2×0.3×（1-0.3），计算出初始样本量为225 例。

1.2 资料收集

回顾性收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、高血压家族史、分级、病程、降压药服用情况、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）及静息心率（resting heart rate, RHR）。其中，降压药服用情况包括肾素-血管紧张素- 醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）阻滞剂、钙通道阻滞剂、β 受体阻滞剂、利尿剂和未服药。体质量指数=体质量（kg）/身高2（m）。

收集患者入院24 小时内的实验室检查结果，包括尿酸（uric acid, UA）、甘油三酯（triglyceride,TG）、 总 胆 固 醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、血小板计数（platelet count, PLT）、平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）、血小板分布宽度（platelet distribution width, PDW）、D- 二聚体（D-dimer, D-D）、 纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、 总胆红素（total bilirubin, TBIL）、肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、血清肌酐（serum creatinine, SCr）、红细胞分布宽度标准差（red cell distribution width standard deviation, RDW-SD）、红细胞分布宽度变异系 数（red cell distribution width coefficient of variation, RDW-CV）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme, CK-MB）、肌钙蛋白I（troponin I, TnI）、血清白蛋白（serum albumin, ALB）、球蛋白（globulin, GLB）、血清钙、血清钾、血清钠。

收集患者经胸超声心动图检查结果，包括室间隔厚度、左心室后壁厚度和左心室舒张末期内径。左心室质量以及LVMI 的计算运用Devereux 心室重量校正公式：左心室质量（g）=0.8×1.04×[（左心室舒张末期内径+室间隔厚度+左心室后壁厚度）3-左心室舒张末期内径3]+0.6；体表面积（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×体质量（kg）-0.152 9；LVMI（g·m-2）=左心室质量（g）×体表面积（m-2）。

1.3 统计分析

采用R 4.2.1与R-Studio 2022.07.1-554 软件进行统计分析。样本经K 折交叉验证（设置K=8）划分为训练集和验证集。符合正态分布的计量资料用均数和标准差（±s）表示，采用t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，两组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和百分比（n，%）表示，组间比较采用χ2检验。等级资料组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验。在训练集中运用LASSO 回归筛选可能影响原发性高血压患者并发LVH 的因素，利用单因素和多因素Logistic 回归（both 法）进一步筛选LVH 的独立影响因素，以此构建预测模型。模型的区分度、校准度、适用度通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）、Hosmer-Lemeshow检验、校准曲线及决策曲线进行评价与验证，并绘制列线图可视化呈现预测模型。所有统计分析均选择双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

共纳入332 例患者，其中训练集236 例、验证集96 例。训练集中LVH 组患者88 例、非LVH组148 例，验证集中LVH 组患者39 例、非LVH组57 例。训练集中两组SBP、RHR、ALB、TnI 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），验证集中两组高血压病程、SBP、FIB、ALB 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究对象的基线资料见表1。

表1 训练集与验证集的基线资料比较Table 1. Comparison of baseline data between the training set and validation set

2.2 LVH影响因素筛选和预测模型构建

采用LASSO 回归法对自变量进行筛选，结合偏自然比拟差波动及具体自变量情况，选择MSE最小值截点作为最优模型以筛选变量，共获得9个自变量，分别为RAAS 抑制剂、SBP、RHR、PDW、FIB、ALB、TnI、利尿剂、高血压病程，见图1。运用单因素及多因素Logistic 回归分析上述自变量，结果显示ALB [OR=0.90，95%CI（0.81，0.99），P=0.032]、RHR [OR=0.96，95%CI（0.93，0.98），P=0.002]、PDW [OR=0.36，95%CI（0.14，0.96），P=0.042)]、SBP [OR=1.03，95%CI（1.01，1.05），P＜0.001]为原发性高血压患者LVH 的独立影响因素，见表2。根据上述4 个独立影响因素构建原发性高血压患者发生LVH 风险的列线图预测模型，见图2。

图1 训练集的LASSO回归模型影响因素筛选Figure 1. Screening for influencing factors in the training set using the LASSO regression model注：A.LASSO回归的系数路径；B.LASSO回归验证结果。

图2 列线图预测模型的构建Figure 2. Establishment of the Nomogram predictive model

2.3 LVH预测模型验证

2.3.1 区分度

预测模型在训练集和验证集的ROC 曲线见图3，基于Bootstrap 重抽样500 次获得模型区分度的区间，结果显示训练集和验证集的AUC 值分别为0.738[95%CI（0.672，0.804），P＜0.05]和0.637[95%CI（0.625，0.793），P＜0.05]。De Long 检验显示，预测模型在训练集和验证集ROC 曲线的AUC 值无显著差异（P＞0.05），表明预测模型的区分度良好。

图3 预测模型在训练集和验证集中的ROC曲线Figure 3. ROC curve of the prediction model in the training set and validation set注：A.训练集；B.验证集。

2.3.2 校准度

训练集和验证集Hosmer-Lemeshow 检验的χ2值分别为14.48（P=0.11）、14.84（P=0.09），表明模型的预测风险和实际发生风险未存在显著不一致。校准度曲线显示，训练集中预测模型的曲线与理想曲线基本贴近、Brier 评分小于0.25；验证集曲线远离理想曲线，但仍呈现拟合趋势、Brier 评分小于0.25，以上结果说明预测模型具有良好的校准度，见图4。

图4 预测模型在训练集和验证集中的校准曲线Figure 4. Calibration curve of the prediction model in the training set and validation set注：A.训练集；B.验证集。

2.3.3 适用度

训练集决策曲线结果显示，预测模型离开点趋近于0，融入点取值0.45，对应成本效益区间分别为1 ∶ 100、2 ∶ 3，逐渐递减，即决策曲线阈值小于0.45 时，临床净获益明显。验证集决策曲线显示，预测模型离开点趋近于0，融入点取值0.55，对应成本效益区间分别为1 ∶ 100、6 ∶ 5，亦逐渐递减，总体趋势与训练集大致相同但有所出入，见图5。

图5 预测模型在训练集和验证集中的决策曲线Figure 5. Decision curve of the prediction model in the training set and validation set注：A.训练集；B.验证集。

3 讨论

LVH 是高血压患者的一种初始适应性反应，但随着时间推移和病情进展，高血压合并LVH 会增加心血管疾病发生率，患者将面临心肌梗塞、心力衰竭等风险[3]。因此，及时发现并干预LVH至关重要。本研究回顾性收集原发性高血压患者的临床资料，分析影响LVH 的相关因素，构建并验证高血压患者并发LVH 的预测模型。

RHR 是临床工作中评估心血管疾病的常用指标，既往的研究显示，RHR 较高的人群罹患心血管疾病和死亡风险会增加[6-7]。然而，目前RHR与高血压并发LVH 的关联仍存在争议。周丽娟等研究表明，RHR 增快为LVH 的独立危险因素[8]。一项纳入6 860 名受试者的队列研究发现，男性的RHR 与LVH 的发生呈负相关，但在女性中二者的相关性并不明显[9]。张玲玉等根据RHR 水平将研究对象分为不同亚组进行分层分析，结果发现，当高血压患者RHR ≤80 bpm 时，RHR 与LVMI 呈负相关[10]。本研究结果显示，RHR 增快为LVH 的保护因素，与既往研究结果一致。

PDW 不仅用于评价血小板体积异质性，同时也是一种血小板活化标志物。Vagdatli 等研究发现，PDW 不会在血小板溶胀时增加，其水平能较精确地反映血小板的活化过程[11]。Xu 等研究表明，PDW是影响血压的独立血小板活性参数，高血压的发生可能与血小板活化及聚集增强有关[12]。Li 等证明了PDW 与高血压不同亚型之间的关联[13]。Fujita 等研究发现PDW 与LVH、左心室收缩及舒张功能障碍呈正相关[14]。以上研究均提示PDW 与高血压及LVH 存在相关性。本研究发现，PDW 为LVH的保护因素，这可能与样本分布区间不够广泛有关，有待更多临床研究确定两者关系。PDW 在临床工作中简单易得，观察PDW 水平可能有助于评估高血压患者LVH 风险。

ALB 是人体最丰富的循环蛋白，已成为心血管风险的独立预测因子[15]。目前关于ALB 的研究多集中于冠状动脉疾病、心力衰竭、心房颤动等[16-18]，尚缺乏ALB 与原发性高血压患者并发LVH 的报道。本研究结果显示，高血压伴LVH 患者的ALB水平低于非LVH 患者，ALB 为LVH 的保护因素，可能归因于炎症反应及氧化应激。研究表明，炎症细胞因子升高与LVH 有关，炎症参与LVH 的进展过程[19]。而ALB 可通过选择性抑制细胞因子诱导的血管细胞粘附分子-1 的表达以及增加氧自由基的清除来减弱炎症反应[20-21]。因此，ALB 与LVH 关联的机制之一可能取决于白蛋白在炎症反应中发挥的作用。研究显示，心肌细胞内活性氧增多可引起心肌肥厚，氧化应激参与左心室重塑进程[22-24]。而ALB 含有丰富的巯基，具有重要的抗氧化特性，可增加氧自由基的清除,说明ALB 可能通过氧化应激影响LVH 的发生发展[20]。ALB 和LVH的相关性与其具体机制有待进一步研究证实。

高血压是LVH 最常见的病因，即心脏在后负荷增加的情况下收缩可引起LVM 增加。本研究结果显示，LVH 组与非LVH 组间的SBP 水平存在显著差异，SBP 在训练集和验证集中均为LVH的独立危险因素，这与Hendriks 等[25]的研究结论一致，该项孟德尔随机化研究表明，较高的血压会直接影响心脏的结构与功能，SBP 升高和左心室质量增加存在因果关系。本研究未发现高血压病程与LVH 的统计学关系，实际上高血压病程的数据较难获取，由于部分患者平时未监测血压，极有可能在确诊高血压前就已罹患该病。

既往也有少数研究构建了高血压并发LVH 的临床预测模型。刘金婷将500 例高血压患者作为训练集，最终筛选出体质量指数、尿蛋白、血小板、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂使用史、腻苔、舌暗淡、阴虚质共7 个因素，结果表明该中西医结合预测模型具有良好的预测效能，但验证集样本量仅20 例，相对于训练集数量过少[26]。Ye 等发现性别、高血压病程、年龄、体质量指数和SBP可作为预测高血压患者LVH 的可靠因子，预测模型的ROC 曲线下面积为0.724,还需进一步的外部验证数据来判定该预测模型的性能[27]。本研究根据ALB、RHR、PDW、SBP4 个预测因子构建了预测模型，为原发性高血压患者发生LVH 的风险预测提供了一定的参考。

综上所述，本研究构建并验证了原发性高血压患者并发LVH 的预测模型，有助于原发性高血压患者LVH 的风险预测和病情评估，为LVH 的临床诊疗提供参考。本研究存在以下局限性：一是纳入了部分已接受降压治疗的高血压患者，但两组患者降压药物使用情况比较无明显差异，故药物对研究结果影响相对较小；二是研究的样本量较少，后续有待扩大样本量进一步验证本研究结论；三是本研究为回顾性研究，存在信息偏倚。