肾康注射液处方点评细则分析

吴兰,严洁

肾康注射液是根据著名中西医结合肾病专家叶传蕙教授治疗慢性肾衰竭(CRF)临床研发的复方中药注射剂,主要成分为大黄、丹参、红花、黄芪[1]。该药联合现代医学提升3～5期慢性肾脏病(CKD)患者的临床疗效突出,但仍存在一定的不良反应,且引起不良反应的原因尚不明确[2]。国家有中药注射剂处方点评的需求,但缺少直接可供使用的标准。目前关于肾康注射液的文献报道主要集中于使用情况和不良反应的调查分析,对具体点评标准的探讨较少。现结合医院实际使用情况及其他超说明书使用情况,从功能主治、用法用量、联合用药、安全事项4个方面进行分析,完善医院肾康注射液处方点评要点的整合,促进中药注射剂处方点评细则的规范化和标准化。

1 功能主治

功能主治是以中医理论和临床用药经验所作的概括性描述,体现中医的辨证思想,是指导临床用药的依据。临床选用中药注射剂时,可辨证用药,也可辨病、辨证结合用药。仅根据西医诊断,以“病”为用药依据,可能会导致疗效降低,甚至出现病情加重情况。

1.1 说明书 功能用中医学术语表述:降逆泄浊、益气活血、通腑利湿。主治采用病、证、症相结合的方式,适用于CRF(湿浊血瘀证);症见恶心呕吐、口中黏腻、面色晦暗、身重困倦、腰痛、纳呆、腹胀、肌肤甲错、肢体麻木、舌质紫暗或有瘀点、舌苔厚腻、脉涩或细涩。

1.2 疾病层面 CRF是CKD发展到后期的一种临床综合征,虽然病情进展缓慢,但从总体上讲,其病程一般不可逆,且在病程的某一阶段可呈进行性发展和加重。在国际上,2012年全球肾脏病预后组织(KDIGO)对CKD定义为对健康产生影响的肾脏结构或功能异常>3个月[3]。肾脏的结构异常是指具有下列1项或多项肾损害的标志:(1)白蛋白尿[白蛋白排泄率≥30 mg/24 h;尿白蛋白—肌酐比值≥30 mg/g,或≥3 mg/mmol]。(2)尿沉渣异常。(3)肾小管功能障碍导致的电解质或其他异常。(4)组织学检查异常。(5)影像学检查异常。(6)有肾移植史。肾脏的功能异常主要是指肾小球滤过率(GFR)降低:GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2。CKD和CRF是完全不同的概念。随着中西医结合治疗的发展,结合国外的研究进展和我国国情,《慢性肾衰竭中西医结合诊疗指南》将CRF分为3个阶段:早期、中期、晚期,分别相当于CKD的3期(GFR 30～59 ml·min-1·1.73 m-2)、4期(GFR 15～29 ml·min-1·1.73 m-2)和5期(GFR<15 ml·min-1·1.73 m-2)的非透析患者[4]。在《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》中,肾康注射液属于限制支付乙类品种,限二级及以上医疗机构CRF患者。超适应证使用,医保不承担费用。

1.3 证候层面 适用于湿浊血瘀证。湿浊证泛指因湿浊秽邪蕴蓄,壅阻气机,升降失常、决渎失司所引起的一类证候;血瘀证泛指因瘀血内结,阻滞气血,或血瘀化热,败血、动血,兼夹风痰水湿等邪实所引起的一类证候。有研究提出湿浊血瘀证的辨证标准为:(1)主症:面色晦暗、食少纳呆、肢体困重、恶心呕吐、腰痛等;(2)次症:肢体麻木、肌肤甲错、口中黏腻、脘腹胀闷;(3)舌脉象:脉细涩或涩、舌质紫暗、舌苔厚腻、舌质有瘀斑或瘀点。凡具备其中任何2项主症和1项次症者即可诊断为湿浊血瘀证。肾康注射液以降逆泄浊、益气活血、通腑利湿为治法,所治为本虚标实之证。临床上常诊断为脾肾亏虚,CRF在不同阶段,皆有一定的肾虚和血瘀症状,即以肾虚为本,血瘀为标,反映出此类患者久病而虚的情况,却不能体现明确选用此药的证候诊断,扩大了用药范围。《中成药治疗慢性肾脏病3～5期(非透析)临床应用指南(2020年)》[5]中指出肾康注射液主要适用于血瘀证患者,临床使用还是要以面色晦暗、舌质紫暗或有瘀点为辨证要点。

2 用法用量

2.1 给药途径 选用中药注射剂应合理选择给药途径。能口服给药,不选用注射给药;能肌内注射给药,不选用静脉注射或滴注给药。静脉滴注的滴速为20～30 滴/min。滴速过慢,可能因血药浓度不足达不到治疗效果;当滴速过快时,易造成局部药物浓度过高,同时内毒素也会超过阈值,易产生不良反应,该药在前30 min内发生不良反应的比例约为83.3%,因此需要严格合理控制前30 min的滴速[6]。以20滴为1 ml计,1袋300 ml的配置液需200～300 min输液完毕。实际应用过程中,可通过记录输液开始和结束的时间有效管理滴注速度。

2.2 溶媒选择 说明书中阐述:可选用10%葡萄糖注射液,此外,高血糖患者可选用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液或遵医嘱。血糖正常患者可直接选用10%葡萄糖注射液。糖尿病或高血糖患者临床上可选用10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、木糖醇注射液。(1)选用10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖注射液,临床上常有联合使用胰岛素的情况,但生物合成人胰岛素是大分子蛋白质,两者配伍后,可能会改变溶液的pH值、出现沉淀等变化,不宜与胰岛素同用[7]。《中药注射剂临床使用基本原则》中明确规定:中药注射剂应单独使用,禁忌与其他药品混合配伍使用。可提前皮下注射胰岛素。(2)选用0.9%氯化钠注射液虽能避免糖尿病患者的禁忌,却会由于盐析作用而增加不良反应的发生,与5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液相比,同肾康注射液配伍2 h后,不溶性微粒均有所增加,但0.9%氯化钠注射液中的不溶性微粒数最多。建议:①配伍后的溶液尽可能在2 h内用完,以确保药品质量;②采用精密过滤输液器,以减少可能出现的输液反应[1]。(3)选用木糖醇注射液和肾康注射液配伍,0～1 h内不溶性微粒数目明显增多,且木糖醇注射液的摩尔渗透压较高,与人体不是等渗溶液,滴注速度过快可引起代谢性酸中毒、肾损伤、大脑功能损伤等严重反应,不建议作为肾康注射液的溶媒使用[8]。

2.3 剂量 说明书推荐剂量为100 ml/d,每天1次。有专家共识推荐使用剂量:60～100 ml/d[1]。有研究表明,大剂量肾康注射液临床疗效优于小剂量,且安全可靠。若为非首次用药患者可选用剂量为100 ml/d,也可根据实际情况适当减量。若为首次用药,宜选用60 ml/d,用药过程中,应密切观察用药反应。

2.4 浓度 说明书规定为100 ml剂量加入10%葡萄糖注射液300 ml。此外,稀释液为10%葡萄糖注射液时,每20毫升药液加入20～40 ml稀释液;稀释液为5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液时,每20毫升药液加入40～60 ml稀释液。建议:溶媒为10%葡萄糖注射液,按照1∶1～1∶3的比例稀释;溶媒为5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液,按照1∶2～1∶3的比例稀释。浓度过低,达不到发挥药效的血药浓度;浓度过高,可能会有沉淀析出,增加用药风险。选择合适的药物使用浓度是保证药效的前提。

2.5 疗程 说明书阐述:4周。临床实际使用过程中受患者住院天数、患者依从性、病情变化等条件限制,很难严格遵守说明书中的疗程要求。专家建议的使用疗程:2～4周为1个疗程[1]。本文建议以患者住院时间为参考:(1)住院时间≥28 d:连续使用29 d及以上,判为疗程过长;(2)住院时间<14 d:连续使用低于(住院天数-1)d,判为疗程过短。肾康注射液以大黄为君,其属峻下之品,不可过用、久用,以防重伤正气,故疗程过长可能引发不良反应,疗程不足可能影响治疗效果。

3 联合用药

CRF患者往往合并多种疾病,不可避免需要联合用药。应尽量选择不同的给药途径。谨慎考虑用药顺序、时间间隔及药物相互作用。

3.1 中药注射剂联合使用 研究表明,肾康注射液联合丹参酮ⅡA磺酸钠治疗CRF患者可提高治疗效果,改善肾功能[9];肾康注射液联合疏血通注射液可显著改善患者肾功能及血脂情况;肾康注射液联合灯盏花素对糖尿病肾病患者具有确切的临床疗效[10]。肾康注射液属纯中药制剂,中药注射剂的联合使用要严格进行中医辨证论治,避免重复用药和用药禁忌。临床使用时应严格执行说明书中的要求,严禁混合配伍,应分开使用。对于中药注射剂的间隔时间及药物间的相互作用进行考量,用药期间密切观察患者的用药反应。

3.2 中西药注射液联合使用 中西药注射液联合使用的研究还不够明确。有研究表明,前列地尔注射液和肾康注射液联用,对于改善糖尿病肾病患者的肾功能指标及血脂水平具有重要作用,临床上存在较高的安全性和有效性[11]。但有实验证明,前列地尔注射液与肾康注射液混合配伍时出现黄色沉淀物[12]。中药注射液成分复杂,与西药注射液联合使用存在不确定性,且无足够的研究样本,应禁止混合配伍。确需中西注射液联合使用时,应分开使用,谨慎考虑两种注射液相互作用和使用时间间隔。建议在两种药物间用与后一种稀释液相同的注射液充分冲洗输液管道,时间≥30 min,合理安排输液顺序,同时应密切观察病情变化。

4 安全事项

4.1 使用环境 光照和高温对肾康稀释液中不溶性微粒有影响,建议配置后的肾康配伍液最好在4 h内输注完,滴注过程应在室温条件(10～30 ℃)下进行,并避免强光照射。

4.2 特殊人群

4.2.1 儿童:目前尚无儿童应用肾康注射液的系统研究资料,不建议儿童使用。

4.2.2 孕妇及哺乳期女性:本品所含红花辛温而气兼辛散,功善活血祛瘀走而不守,通利四达,可回乳,属孕妇禁用药,孕妇及哺乳期女性应禁用。

4.2.3 内出血倾向者:出血高危判断标准一:(1)活动性消化道溃疡;(2)入院前3个月内有出血事件;(3)血小板计数<50×109/L,具有以上1项即为出血高危。标准二:(1)年龄≥85岁;(2)肝功能不全(GFR>1.5 ml·min-1·1.73 m-2);(3)严重肾功能不全(GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2);(4)入住ICU或CCU;(5)中心静脉置管;(6)风湿性疾病;(7)现患恶性肿瘤;(8)男性,具有以上3项即为出血高危。医院规定凡符合以上任一出血高危标准,则判为具内出血倾向。本品所含大黄、丹参、红花均具活血之效,制成注射剂,相较口服汤剂,更加效专力大,加大了出血风险,应禁用。

4.2.4 过敏人群:本品不良反应包括过敏反应,过敏反应严重者可致过敏性休克,因此,应在有抢救条件的医疗机构使用。对于有过敏史的患者应加强监测,若出现过敏反应须立即停药并及时救治。对本品或含有大黄、丹参、红花、黄芪制剂过敏或有严重不良反应病史者禁用;过敏体质者禁用。研究表明,过敏体质可引发过敏性鼻炎、过敏性哮喘、湿疹、荨麻疹等[13]。本文建议禁用于有过敏性鼻炎、哮喘、皮炎病史的患者及对≥2种药物或食物过敏的患者。

4.2.5 高血钾危象者:慎用。当人体血钾>5.5 mmol/L为高钾血症,若>7.0 mmol/L则为严重高钾血症[14]。研究表明,CKD患者高血钾症复发率随肾功能恶化而逐渐升高,且血钾值升高,患者的全因死亡风险也相应增加[15]。

4.2.6 其他:急性心功能衰竭者、老人、初次使用中药注射液的患者应慎重使用,确需使用时应加强监测。心力衰竭是一种复杂的临床综合征,急性心功能衰竭是因急性严重心肌损害或突然加重的心脏负荷使心功能在短时间内发生衰竭或使慢性心功能衰竭急剧恶化,危及生命安全[16]。对于老年患者,随着年龄的增长,免疫功能、生理功能下降,部分老年患者伴随多种疾病,易发生不良反应。而初次使用中药注射液的患者无法得到相关用药史,给临床用药带来诸多不确定性,为了用药安全,应慎重考虑。

5 小 结

中药注射液作为中西医结合的优质载体,由于直接进入血液循环,吸收迅速,便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用,需要更规范的使用。因此,明确需要建立健全医院中药注射液处方点评细则的必要性,从单品种入手,逐步形成具有参考性、能促进临床规范合理用药的中药注射液处方点评细则,并在以后的点评工作中不断更新完善,促进用药的合理性、规范性和安全性。

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