贝那鲁肽与四联活菌制剂结合治疗肥胖型2型糖尿病患者的效果

杨凡,马晓君,李志臻,张会娟,秦贵军

(郑州大学第一附属医院 内分泌与代谢病科,河南 郑州 450000)

肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要诱因,可引发胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),调查显示,肥胖型T2DM患病率约为20.1%,为全球残疾及死亡的主要原因之一[1]。随着生活方式改变,我国肥胖型T2DM患病率上升,且趋于年轻化,若不加以控制,可诱发严重并发症,危害患者生命安全[2]。二甲双胍对肥胖型T2DM患者IR作用有限,贝那鲁肽可促进胰岛素分泌,改善IR,其二联治疗方案已获得临床肯定[3]。有研究发现,肥胖型T2DM患者通常存在菌群失调,可影响体脂代谢异常,加重IR,增加心脑血管疾病发生风险[4]。国外研究指出,益生菌用于T2DM,有利于降血糖,改善胰岛素敏感性,减少IR[5]。本研究旨在观察采用四联活菌辅助贝那鲁肽治疗肥胖型T2DM的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审核批准。选取医院2022年1月至2023年1月接收的104例肥胖型T2DM患者。纳入标准:签署知情同意书;符合T2DM诊断标准[6];体重指数≥28 kg·m-2;年龄30～70岁;病程>1 a;入组前2个月内未使用过抗生素、益生菌等药物治疗;糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%;对本研究药物无禁忌。排除标准:其他类型糖尿病;合并急慢性胃肠疾病或有胃肠手术史;急性胰腺炎;伴有糖尿病急慢性并发症;入组前1个月内有酮症酸中毒、糖尿病酮症及严重感染;甘油三酯>5.68 mmoL·L-1;存在重要器官功能不全或其他原发性疾病;合并活动性肺结核等传染性疾病;精神疾病;恶性肿瘤;甲亢或甲减;甲状腺髓样癌;有酒精依赖;妊娠或哺乳期女性;依从性差,不能坚持治疗。将患者以随机数字表法分为对照组、研究组,各52例。对照组女20例,男32例,年龄34～68(50.73±7.97)岁;病程12～27(20.02±2.64)个月;体重指数28～34(31.25±1.12)kg·m-2;有吸烟史34例,有饮酒史38例。研究组女24例,男28例,年龄33～69(51.65±8.03)岁;病程13～30(20.35±2.69)个月;体重指数28～36(31.35±1.19)kg·m-2;有吸烟史30例,有饮酒史34例。两组病程、年龄、体重指数、性别、吸烟及饮酒史均衡可比(P>0.05)。

1.2 干预方法

两组均接受二甲双胍(Alphapharm Pty Limited,国药准字H20140534)口服治疗,每次0.5 g,每日3次;并合理饮食,适当运动。对照组接受贝那鲁肽(上海仁会生物制药股份有限公司,国药准字S20160007)治疗,初始剂量每次0.1 mg,于3餐前5 min皮下注射,每日3次;连续使用2周后增至每次0.2 mg,同上述方式给药。研究组对照组基础上口服双歧杆菌四联活菌(杭州远大生物制药有限公司,国药准字S20060010),每次1.5 g,每日3次,温水送服。两组均治疗3个月。

1.3 疗效评估标准

治疗后对比两组疗效,临床体征及症状消失,血糖及体脂代谢指标正常,肠道菌群明显改善为显效;临床体征及症状明显改善,血糖、体脂代谢指标及肠道菌群有所改善为有效;未达上述标准为无效。总有效率=1-无效率。

1.4 观察指标

(1)血糖、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)。治疗前后采集两组空腹肘静脉血2 mL,离心(3 500 r·min-1,半径10 cm,15 min)取血清。用全自动生化分析仪(日本日立,7600型)检测两组空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、HbA1c。于治疗前后在餐后2 h取两组指尖血,检测餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)。计算HOMA-IR。(2)体脂相关指标。以酶联免疫吸附法检测空腹C肽(fasting C-peptide,FCP)、瘦素(leptin,LEP)、爱帕琳肽13。用人体成分分析仪(韩国IAWON MEDICAL,Gioi353型)检测腹内脂肪含量。(3)肠道菌群。治疗前后收集两组新鲜粪便5 g,加入甘油以10倍法连续稀释至1×10-8,将稀释后样本使用滴注法接种于培养基内,双歧杆菌、乳杆菌在厌氧箱中培养45 h,肠球菌、酵母菌在37 ℃普通温箱内培养24 h,计算每克粪便中含菌落数,以其对数值lgCFU·g-1表示。(4)炎症相关指标。以酶联免疫吸附法检测分泌型卷曲相关蛋白-5(secreted frizzled related protein,SFRP-5)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、蛋白络氨酸磷酸酶-1B(protein tyrosine phosphatase-1B,PTP-1B)。(5)不良反应。治疗期间通过电话、微信等方式进行随访,观察并记录两组不良反应发生情况。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 疗效

研究组无效2例,有效12例,显效38例;对照组无效9例,有效13例,显效30例。研究组总有效率(96.15%)较对照组(82.69%)高,差异有统计学意义(χ2=4.981,P=0.026)。

2.2 血糖、HOMA-IR

与治疗前相比,治疗后两组2 h PG、FBG、HbA1c、HOMA-IR均降低,其中研究组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血糖指标及HOMA-IR比较

2.3 体脂相关指标

与治疗前相比,治疗后两组FCP、爱帕琳肽13均升高,且研究组高于对照组;LEP、腹内脂肪含量均降低,且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组体脂相关指标比较

2.4 肠道菌群

治疗后研究组乳杆菌、双歧杆菌数量均较治疗前升高,肠球菌、酵母菌数量均降低(P<0.05),且研究组乳杆菌、双歧杆菌数量较对照组高;肠球菌、酵母菌数量较对照组低(P<0.05)。见表3。

表3 两组肠道菌群比较

2.5 炎症相关指标

与治疗前相比,治疗后两组SFRP-5均升高,且研究组高于对照组;MCP-1、TNF-α、PTP-1B均降低,其中研究组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组炎症相关指标比较

2.6 不良反应

研究组出现2例一过性低血糖;对照组出现2例恶心呕吐,2例一过性低血糖。研究组不良反应发生率(3.85%)与对照组(7.69%)相比,差异无统计学意义(χ2=0.707,P=0.400)。

3 讨论

T2DM发病原因复杂,涉及生活方式、肥胖、遗传等因素,其中肥胖是其独立危险因素,可加重IR,引发体脂代谢异常及肠道菌群失调,影响血糖控制效果。传统降糖药虽能控制血糖,但随着病程延长,会导致胰岛功能进行性下降,诱发神经系统、心血管系统等诸多并发症[7]。

有研究发现,贝那鲁肽对二甲双胍单药治疗不达标的T2DM效果显著,有助于降低体重及心血管病变风险[8]。既往研究认为,肠道菌群紊乱可降低短链脂肪酸、胆汁酸、内分泌调节肽等生化因子含量,升高内毒素,激活胰岛低级别炎症,促进肥胖及IR的发生、发展[9]。仅降糖治疗对肥胖型T2DM菌群失调改善不佳。叶蕾等[10]研究发现,肥胖T2DM患者双歧杆菌、乳杆菌均呈降低趋势,酵母菌、肠杆菌呈升高趋势,经活菌制剂联合人胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗后肠道菌群改善,利于机体脂质代谢,降低体重,改善IR。本研究结果显示,研究组肠道菌群改善,体脂代谢相关指标降低。原因在于贝那鲁肽可促进胰岛素分泌,抑制血糖素分泌及摄取,促使胃排空延迟,抑制摄食冲动,有效控制体重增加,并减少血糖波动;在此基础上联合双歧杆菌四联活菌治疗可重建菌群平衡,其有益菌附着在肠壁并进行繁殖,可促进生理性细胞生长,提高肠道黏膜抵抗力,抑制致病菌,实现保护胃肠道、改善血糖代谢紊乱目的。本研究结果显示,研究组血糖相关指标及HOMA-IR低于对照组,与连明珠等[11]研究结果基本一致,均提示在降糖药基础上联合双歧杆菌四联活菌治疗可降低血糖,改善IR。

研究发现,炎症介质可通过氧化应激反应激活多种代谢途径,诱导T2DM及IR的发生、发展,糖脂毒性可诱导活性氧产生,促进各种炎症因子生成[12]。同时肠道菌群也参与机体免疫应答,菌群失调可能会加重机体炎症反应。另外,肥胖可造成巨噬细胞浸润至脂肪组织间,继而被激活,诱导大量MCP-1释放,刺激更多炎症因子分泌,加重炎症反应[13-14]。炎症因子可激活κB抑制物激酶β/核因子κB通路和c-Jun氨基末端激酶通路,诱发胰岛素样受体底物丝氨酸磷酸化,从而阻止胰岛素信号传导,引起IR[15]。SFRP-5属于抗炎性脂肪因子与脂肪对立因子,是T2DM肥胖预测指标之一[16]。PTP-1B可促使胰岛素、瘦素信号转导通路相关因子酪氨酸去磷酸化,参与肥胖型T2DM有关代谢紊乱过程[17]。本研究中,治疗后研究组SFRP-5升高,MCP-1、TNF-α、PTP-1B降低。可能由于双歧杆菌四联活菌与贝那鲁肽联合治疗在改善肠道菌群基础上,通过不同效应增强体脂代谢能力,改善IR,促进炎症因子分泌减少,减轻机体炎症。

4 结论

肥胖型T2DM经四联活菌制剂联合贝那鲁肽治疗可改善肠道菌群,控制血糖水平,促进体脂代谢,改善IR,减少机体炎症反应,提高治疗效果,利于病情改善。