去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发急性髓系白血病的效果

陈杰甫,武永强,唐广

(濮阳市安阳地区医院 血液科,河南 安阳 455000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一组起源于造血干祖细胞的血液系统恶性肿瘤疾病,在接受化疗或造血干细胞移植后,病情得以控制,然而仍有部分患者出现病情进展或复发现象,最终演变为难治复发AML[1-2]。难治复发AML患者的病情进展快速,预后较普通白血病更差,加上对传统化疗药物的敏感性一般,其治疗极具挑战性[3]。迄今为止,临床尚未建立统一的治疗标准。去甲基化药物是临床治疗AML的一线药物,可通过抑制DNA甲基化及对骨髓中异常造血细胞的细胞毒作用,发挥抗肿瘤作用[4-5]。但是目前尚未完全阐明去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发AML的临床效果及安全性,且相关报道较少。鉴于此,本研究拟采用去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发AML患者,探讨其临床疗效及安全性,旨在为难治复发AML患者选择最佳的治疗方案提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按随机数字表法将2017年10月至2022年10月濮阳市安阳地区医院收治的85例难治复发AML患者分为对照组(42例)和观察组(43例)。对照组男22例,女20例;年龄18～70岁,平均(54.79±6.17)岁;难治性AML患者23例,复发性AML患者19例。观察组男21例,女22例;年龄18～70岁,平均(54.15±6.12)岁;难治性AML患者22例,复发性AML患者21例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。(1)纳入标准:①符合《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南(2021年版)》[6]难治复发AML的相关诊断标准;②年龄18～70岁;③患者及监护人对本研究知情同意。(2)排除标准:①已接受造血干细胞移植治疗者;②对本研究药物存在过敏现象;③合并脑、心、肝等器官功能异常者;④认知障碍者;⑤预计生存期不超过3个月者;⑥精神不正常、失访及无法配合本研究者。本研究经医院医学伦理委员已审核批准本研究。

1.2 治疗方法

所有患者在接受化疗药物治疗期间均接受常规对症支持治疗,包括预防感染、纠正贫血、止吐等。对照组接受标准CAG方案治疗:阿克拉霉素(扬州奥赛康药业有限公司,国药准字H20060196)给药剂量每日20 mg,静脉滴注,每隔日1次,共4次;注射用阿糖胞苷(无锡辉瑞制药有限公司,国药准字H20205028)给药剂量每日25 mg,静脉滴注,每12 h 1次,根据病情使用10～14 d;重组人粒细胞集落刺激因子(北京双鹭药业股份有限公司,国药准字S19980009)给药剂量每日300 μg,静脉滴注。观察组接受阿扎胞苷/地西他滨、小剂量阿糖胞苷:注射用阿扎胞苷(四川汇宇制药股份有限公司,国药准字H20193280)给药剂量每日100 mg,连用7 d;地西他滨(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20143382)给药剂量每日20 mg,连用5 d;注射用阿糖胞苷给药剂量25 mg,皮下注射,每12 h 1次,根据病情使用10～14 d。两组患者均治疗3个疗程,每个疗程为21 d。

1.3 观察指标

(1)临床疗效:完全缓解为临床症状或体征完全消失,血常规检查结果显示正常,未发现白血病细胞;部分缓解为临床症状或体征明显改善,血常规检查结果中至少有1项显示异常,骨髓原始粒细胞比例为5%～20%;未缓解为治疗2个疗程后患者病情无明显变化或病情加重或死亡[7]。(2)预后生存。用药后连续随访6个月,记录患者的预后生存情况,计算6个月生存率。(3)血液学指标。采集治疗前后两组患者的空腹静脉血样4 mL,采用全自动流式血细胞计数仪(深圳市瑞沃生命科技有限公司)检测血液中白细胞计数(white blood cell count,WBC)、血小板计数(platelet count,PLT)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)水平,检测流程参考说明书。(4)安全性。记录患者治疗期间的不良反应发生情况,包括胃肠道反应、感染、骨髓抑制、肝功能损害等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总缓解率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 WBC、PLT、HGB水平

治疗后两组患者WBC、PLT、HGB水平较治疗前升高,且治疗后观察组WBC、PLT、HGB水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者WBC、PLT、HGB水平比较

2.3 安全性

两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组安全性比较[n(%)]

2.4 预后生存情况

连续随访6个月后,对照组患者中有27例存活,观察组患者中有36例存活。观察组6个月生存率(83.96%)高于对照组(64.73%)(χ2=4.184,P<0.05)。

3 讨论

AML属于成年人中最常见的一种急性白血病类型,具有异质性高、侵袭力强、预后差等特点,国内发病率呈现逐年上升的趋势,且随着年龄增加而升高[8]。难治复发AML是白血病中治疗难度系数最高的一种类型,多数患者难以从常规诱导化疗中受益,治疗后长期生存率不超过40%,治愈率不足10%,总体预后欠佳[9-10]。尽管近些年治疗AML的新药层出不穷,但是目前关于难治复发AML最佳治疗方案的选择还存在争议,是现阶段临床亟待解决的问题之一。

普通AML患者在接受标准方案治疗后往往表现出较高的临床缓解率,但是难治复发AML患者对标准方案中的药物敏感性一般,接受治疗后难以达到理想的治疗目标。近年来,部分学者提出了去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发AML,其临床缓解率显著提高,为难治复发AML患者的治疗提供了新思路[11-12]。DNA高甲基化是AML发病的重要机制之一,可作为AML治疗的潜在靶点[13]。去甲基化药物可通过促进DNA去甲基化,恢复造血干细胞的正常功能,已广泛应用于AML的治疗中[14]。郑湧智等[15]研究发现,阿扎胞苷联合CAG方案在治疗难治复发AML患儿时表现较高的再缓解率和安全性。彭鹏等[16]研究发现,阿扎胞苷联合CAG方案治疗老年AML患者的临床效果较好,能改善血液学指标,并能提高1 a生存率。

本研究显示,观察组总缓解率高于对照组。这说明去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发AML患者的临床疗效优于标准方案治疗。分析原因:阿糖胞苷属于嘧啶类抗代谢肿瘤药物,能抑制DNA多聚酶活性,干扰DNA合成;重组人粒细胞集落刺激因子可增加化疗的敏感性,减轻骨髓抑制[17-18]。去甲基化药物属于胞嘧啶核苷类似物,对DNA甲基化转移酶具有抑制作用,可引起DNA发生去甲基化,恢复抑癌基因活性;同时可抑制DNA和RNA合成,灭活S期肿瘤细胞,发挥直接细胞毒作用,进而杀灭骨髓中异常的造血细胞[19]。诸药联用可发挥协同作用,诱导白血病细胞凋亡,进而控制病情发展,提高临床缓解率。本研究显示,观察组患者的6个月生存率高于对照组。这说明与标准方案治疗相比,去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗可延长难治复发AML患者的生存时间。本研究显示,治疗后观察组WBC、PLT、HGB水平高于对照组。这说明与标准方案治疗相比,去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗对难治复发AML患者血液学指标的改善效果更显著,与既往罗秋莲等[20]研究结果类似。这可能是因为诸药联用可恢复患者造血干细胞的功能,有利于外周血细胞的合成,进而改善血液学状态。本研究还发现,两组不良反应差异无统计学意义,这说明去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发AML患者的安全性较高。

4 结论

去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发AML患者的临床效果确切,可延长患者的生存时间,改善血液学指标,且安全性好,有临床应用价值。但是本研究的样本代表性差,且治疗疗程短,长期疗效不明确,今后可设计大样本多中心的研究,延长治疗时间,分析探讨去甲基化药物联合小剂量阿糖胞苷治疗难治复发AML患者的长期疗效及安全性。