系统性硬化症与间质性肺病的研究现状

张健男，王 泊，谢建军，李 琳，杜瑞琴，李全民

（1.河北省三河燕郊福合第一医院内科，河北 三河 065201；2.火箭军特色医学中心临床部，北京 100086）

系统性硬化症(Systemic Sclerosis，SSc)是一种复杂的、多器官受累的自身免疫性疾病。SSc 患者肺纤维化发生率为80%；25%～30%会进展为间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease，ILD）。系统性硬化症相关间质性肺病（Systemic Sclerosis Associated Interstitial Lung Disease, SSc-ILD）可导致呼吸衰竭或肺动脉高压，占所有与SSc 相关死亡率的35%[1]。SSc-ILD 的发病机制涉及肺泡细胞损伤、间充质细胞活化以及肺泡上皮和血管内皮细胞的生物学功能改变等。肺功能检查（Pulmonary Function Test ，PFT）和高分辨率CT（HRCT）扫描是筛查SSc 肺部受累和监测疾病进展的有效工具[2]。基因表达谱研究和自身抗体谱检测为SSc-ILD 潜在致病机制提供了新的见解。现将近年来有关SSc-ILD 的发病机制、发病的风险因素、病情判断及临床评价方面的研究进展予以综述。

1 SSc-ILD 的发病机制

目前，SSc-ILD 的发病机制尚不明确。SSc-ILD 可能与先天性和获得性免疫、炎症及纤维化之间复杂的相互作用有关。SSc-ILD 的发病涉及多种细胞类型之间的相互作用，与肺泡上皮、成纤维细胞或结缔组织基质失调，以及遗传偏好、全身或肺部免疫失调有关。研究发现，大量炎症细胞进入肺间质和肺泡是SSc-ILD 的早期特征。其中，肺泡上皮细胞损伤发生最早。部分肺泡上皮细胞会出现凋亡及上皮-间质转化，而上皮细胞损伤的严重程度是肺病进展的主要决定因素。反复的血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，导致先天性和获得性免疫系统激活、成纤维细胞募集并向肌成纤维细胞表型分化，伴有富含胶原的细胞外基质积累和纤维化发展。经历上皮-间质转化的肺泡细胞表现出明显的形态学和生物学功能变化，如细胞极性丧失、迁移能力增强、细胞外基质成分产生增加和抗凋亡能力增强等[3]。

研究表明，吸入99mTc-DTPA 的清除率和血清IL-6水平是肺泡上皮细胞损伤的标志物，可预测SSc-ILD 病情的严重程度。对具有SSc 特征的小鼠模型研究发现，气管内滴注低度酸性无缓冲生理盐水可导致肺损伤和纤维化，与肺泡上皮细胞的损伤有关。同时，Ⅱ型肺泡细胞增殖和持续存在肌成纤维细胞损伤也可影响肺间质纤维化的进展[4]。另外，炎症和上皮细胞损伤导致间质性肺成纤维细胞活化，通过转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β,TGF-β)依赖性途径和炎症介质，进一步激活肺成纤维细胞。后者调节和控制其他细胞的代谢过程，促进受损肺组织中形成促纤维化微环境，并从肺组织中激活和募集活性TGF-β 配体[5]。因此，感染、环境或化学刺激导致上皮细胞损伤和炎症反应，在发起、扩大及维持SSc-ILD 的病理生理过程中起重要作用。

进一步研究发现，活化的成纤维细胞和肌成纤维细胞是肺纤维化的关键效应细胞，可使细胞外基质蛋白的产生明显增加，并与SSc-ILD 进展相关。肌成纤维细胞是受累肺组织中持续存在的关键促纤维化细胞，可能决定肺组织纤维化反应的模式和类型。肌成纤维细胞通过基质细胞蛋白(如整合素和微纤维)以及可溶性因子(如结缔组织生长因子)与细胞外基质的相互作用驱动了纤维化过程。肺组织不可逆结构破坏的程度决定了肺部疾病的进展或可逆性。对肺移植实验标本和肺损伤动物模型研究证实，这些细胞可能来源于固有间质性成纤维细胞或受损肺组织的循环前体细胞[6]。除了SSc-ILD 的初始炎症、损伤及纤维化的肺微环境外，须考虑SSc 发病的内在差异，即由标志性自身抗体分类的SSc 亚型。有研究发现，抗U11/U12 或抗Th/to 与SSc-ILD 的高患病率相关。SSc-ILD 交替激活的巨噬细胞和肺T 细胞的克隆性受限，可能提示存在免疫系统的抗原驱动[7]。但先天性和适应性免疫系统对SSc-ILD 所起的作用尚不明确。

近年来，基因表达谱研究为SSc-ILD 潜在的致病分子机制提供了新的见解。对早期和晚期SSc-ILD 支气管肺泡灌洗液和肺组织基因表达的研究表明，巨噬细胞迁移和活化有关标志物的表达出现异常，TGF-β 和干扰素调节基因表达上调。基因组关联研究和蛋白组分析发现，CXCL4 基因在某些SSc 患者中高水平和差异表达，血清CXCL4 水平与肺纤维化相关；而IRAK-1、RF-5、NLRP1 等基因的多态性则可预测肺纤维化的严重程度[8]。这些遗传和分子机制研究可能有利于确立独特的血清生物标志物，用于开发SSc-ILD 患者适宜的安全和靶向疗法。

2 SSc-ILD 发病的风险因素

SSc 患者中与ILD 相关的风险因素包括弥漫性皮肤型SSc、男性、存在抗拓扑异构酶I 抗体（Anti-Topoisomerase I Autoantibodies，ATA）等。根据皮肤受累情况不同，SSc 可分为局限性硬皮病和弥漫性硬皮病。弥漫性硬皮病SSc-ILD 的患病率高于局限性硬皮病（53%对35%），但差异无统计学意义。SSc 体内存在多种自身抗体异常，在SSc-ILD 发病过程中，可对自身抗体表征进行临床检测[9]。研究发现，自身抗体谱与SSc-ILD之间的关联性更大，是ILD 的有效预测因子。SSC-ILD在ATA 阳性患者中最为常见，超过85%的患者有肺纤维化倾向。ATA 滴度与SSc 和SSc-ILD 疾病的严重程度和活动性相关。特异性ATA 阳性是用于评估SSc 肺受累的强有力论据。与之相反，在20%～30%的SSc 患者中，抗着丝粒抗体（Anti-Centromere Antibody，ACA）阳性者SSc-ILD 的患病率明显降低。ACA 阳性与局限性硬皮病和肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PH）风险增加相关，ACA 阳性者生存率明显增加[10]。由于SSc患者可检测到多种自身抗体异常，其他抗体与SSc-ILD发病的相关性尚未得到证实。

遗传因素也增大了SSc-ILD 的发病风险。多种环境因素与遗传基因型相互作用，产生SSc 独特的临床表型。遗传倾向的证据包括家族中相同病例增多，家族成员自身抗体阳性率和其他风湿性疾病的患病率增加以及特定自身抗体的家族遗传。全基因组筛选显示，SSc 与不同染色体区域的多个微卫星标记相关，候选区域包括MHC、原纤维蛋白1 基因（15q）、拓扑异构酶1 基因（染色体20q）和SPARC 基因。另外，CD226 基因中的rs763361 单核苷酸多态性参与T 细胞的黏附和共刺激，与弥漫性硬皮病、ATA 阳性和SSc-ILD 相关[5]。而且，相同的rs763361也涉及其他自身免疫性疾病（1型糖尿病、多发性硬化和类风湿性关节炎）的发病过程，提示这些疾病具有共同的自身免疫易感基因。在全基因组关联研究和亚表型分析中，其他观察到的异常基因包括，人白细胞抗原Ⅱ类等位基因、表面活性蛋白B 基因、IL-6 基因等，均可能增加SSc-ILD 的发病风险。对SSc 特殊遗传基因的检测有利于早期发现有遗传倾向的患者，对SSc-ILD 的发病风险作出预测[10]。

3 SSc-ILD 的临床评价

所有SSc-ILD 疑似患者均应接受全面的临床评估，包括呼吸道症状、胸部影像学检查和肺功能检查等，以确保早期诊断及对病情发展进行预测。劳力性呼吸困难是SSc-ILD 患者典型的临床特征，六分钟步行测试可用于评估呼吸困难的严重程度。运动耐量降低可因吸烟、疲劳及急性或亚急性感染等非特异性诱因加重。也可能与多重混杂因素存在有关。如SSc 累及肌肉骨骼、肺血管（合并PH）及硬皮病心脏受累等。因此，需对呼吸困难的相关病因进行鉴别分析。由于并非所有患者都有呼吸道症状，所以仅仅根据劳力性呼吸困难及其严重程度尚不能对SSc-ILD 的病情进行可靠评估[11]。

在SSc 病程早期发生ILD 的风险最大，在SSc 诊断后的最初3 年内，每4 ～6 个月进行一次PFT 可确保早期发现并监测病情进展。SSc-ILD 患者的肺功能通常表现为限制性，用力肺活量和肺一氧化碳弥散量（Diffusion Lung of Carbonic Oxide，DLCO）降低。HRCT 是识别SSc-ILD 的可靠手段，具有较高的敏感性和特异性。HRCT 可早期发现无进展的亚临床病变及评估疾病的严重程度。在综合临床症状、体征、胸片或肺功能检查异常的基础上，对高风险（如ATA 阳性SSc）患者，推荐进行HRCT 检查，以明确有无SSc-ILD。有学者对200多例SSc-ILD 患者的HRCT 对比发现，超过40%的病例存在轻微的肺间质异常[12]。HRCT 发现的广泛磨玻璃影表明可逆性炎性细胞浸润，提示需给予抗炎或免疫抑制治疗。HRCT 可明确有无纤维化病变，通常表现为细网状、粗网状及蜂窝状改变。细微小叶纤维化也可看到磨玻璃影，常见于纤维化型非特异性间质肺炎（Non-Specific Interstitial Pneumonia，NSIP ）。更细微的小叶内纤维化，可因炎性细胞浸润而与磨玻璃影无法区分。由于气道纤维化牵拉可引起支气管扩张，混合细网状异常表明磨玻璃影不可逆的可能性明显增加。肺部病变以纤维化异常为主时，提示存在疾病进展。若发现与纤维化网状异常相混合的明显实变阴影，提示可能为重叠综合征。HRCT也可对SSc患者合并的其他肺部疾病进行鉴别，包括PH、吸烟相关肺气肿或药物诱导的间质性肺病等[13]。

准确预测SSc-ILD 的疾病进展，便于进行有效干预。在间质性肺病，PFT 比临床症状或普通胸片能更准确反映病变的严重程度。DLCO 低于预测值的40%及用力肺活量低于60%时，患者的死亡率显著增加。DLCO水平比肺容量能更准确反映HRCT 体现的疾病严重程度，可反映形态学异常有关的肺功能变化[13]。但需考虑是否存在PH 或与吸烟有关的肺损伤。有临床症状及HRCT 发现明显病变的SSc-ILD 患者，DLCO 水平降低60%～70%可预测病情存在显著进展。需要注意，与SSc-ILD 严重程度不成比例的低氧血症应排除是否存在PH。当HRCT 发现肺部病变累及总肺容积的20%，用力肺活量低于阈值70%时，提示疾病进展和死亡率明显增加。虽然DLCO 水平与SSc-ILD 的病变严重程度相关性更强，但HRCT 在病情判断中仍具有核心作用[13]。因此，SSc-ILD 严重程度的评估应该是多学科的，需要整合PFT、临床症状和HRCT 结果，进行综合判断。

综上所述，HRCT 等多项敏感筛查技术有利于大多数SSc 患者在疾病早期发现ILD。个体患者的最佳管理和预后风险取决于临床、血清学、放射学、分子和遗传因素的综合评估，这些因素单独或共同增加SSC-ILD 的进展风险。应协调功能和形态学严重程度的评价结果，提高临床治疗决策的准确性，以改善SSC-ILD 预后。