肝性脑病患者饮食管理的研究进展*

马蓉霞，杨晓娟，张文杰

甘肃省第二人民医院，甘肃 兰州 730000

肝性脑病（HE）是指由肝脏疾病引起的以代谢紊乱为基础，以神经、精神症状为主要表现的一系列中枢神经系统功能障碍症候群。HE 患者多有营养代谢异常和营养不良等症状，营养摄入不足会加重肌肉分解，而肌肉通过谷氨酰胺合成酶将氨转化为谷氨酰胺，是机体非肝脏清除氨的一种方式，高氨血症又会损害肌肉功能并导致肌肉减少，从而形成一个恶性循环。考虑到以上因素，HE 患者营养支持治疗的实施较为困难，既要注意不增加能引起血氨升高导致HE 的有害物质，同时还要在不增加肝脏负担情况下改善机体的营养状况。

1 HE营养不良的发生机制

营养不良广义的定义是指由于营养物质摄入或吸收障碍而导致身体成分和体细胞质量的改变［1］。在肝硬化中最常见的定义是骨骼肌质量和/或力量的损失、皮下和内脏脂肪量的减少，这些结构成分的改变通常发生在蛋白质和总能量消耗减少的情况下［2］，其在肝硬化患者中发生率高达75%～90%，特别是合并HE 者，与发病率和死亡率的增加有关［3］。有研究［4］表明，34% 的肝硬化患者的静息能量消耗（REE）超过预测值的20%以上，可能由细胞因子激活和内毒素血症介导。肿瘤坏死因子-α 已被证实能够降低食欲和减少饮食摄入，因此，细胞因子不仅驱动代谢亢进，而且还介导厌食症。肝硬化患者通常有嗅觉下降和/或味觉障碍，后者可由锌和镁等微量营养素缺乏引起或加重。由于胃肠道外源性压迫，大容量腹水可引起早饱。若合并有活动性消化道出血，可能需要长时间或频繁禁食。肝硬化患者的肝糖原储备减少，长时间甚至仅2 h的禁食都可以诱导饥饿状态，导致脂肪氧化和糖异生，从而增加蛋白质分解代谢［5］。吸收不良也是肝硬化患者营养不良的一个重要因素，胆汁酸代谢紊乱会影响脂肪消化和脂溶性维生素吸收所必需微粒的形成［6］。小肠细菌过度生长（SIBO）可导致腹泻和吸收不良，61%的肝硬化患者存在SIBO［7］。一氧化氮增加、自主神经病变和胃肠道激素变化都是肝硬化患者胃肠运动障碍可能的影响因素。小肠运动障碍在肝硬化中很常见，可导致细菌易位、SIBO和吸收不良。

2 HE患者总热量及饮食摄取模式

由于代谢紊乱（包括过度分解代谢和蛋白质水解增加），肝硬化患者的总热量和蛋白质需求通常会增加。最近的欧洲肝病学会（EASL）指南建议非肥胖的肝硬化患者每天应摄入热量至少35 kcal/kg，同时最佳蛋白质摄入量应在每天1.2～1.5 g/kg，以保持氮平衡，重症肝硬化患者每天热量摄入应在35～40 kcal/kg 或1.3 倍的REE［8］。应避免过度利用糖异生来维持内脏葡萄糖输出，这在HE 患者中尤为重要，因为利用氨基酸产生葡萄糖会消耗储存的组织蛋白质并产生氨。患者白天禁食时间应避免超过3～6 h，应鼓励少食多餐，全天均匀分配。此外，最近的一项研究表明，在肝硬化患者中夜间加餐，可逆转异常的底物利用模式，与单纯日间补充热量相比，对底物利用率和氮贮留有更有利的影响，能改善患者生活质量和生存率，且可能降低HE 的发生频率和严重程度。夜餐应包含至少50 g 碳水化合物［9］。虽然依从性可能是一个问题，但仍然应该鼓励患者调整饮食模式，特别是考虑夜间加餐。

2.1 蛋白质摄入

2.1.1 蛋白质的量 由于肌肉组织通过增加谷氨酰胺合成来去除循环氨，肌肉减少症不仅与肝硬化患者的临床状况恶化和死亡率增加有关［10］，而且是HE 的一个独立危险因素［11-12］。因此，充足的蛋白质摄入对于合并HE 的肝硬化患者极为重要［13］。由于失调的氮代谢在HE 的发展中起着关键作用，因此，HE 患者的蛋白质摄入需求已被广泛研究。早期研究［14］表明，低蛋白质饮食（20～35 g/d）是减少血浆氨和改善肝性脑病症状的有效策略。但这些研究结果在很大程度上被随后的研究推翻。1995 年，Mohapatra等［15］的研究首次质疑了蛋白质限制对HE 患者的适用性，发现较高蛋白质饮食的HE 患者精神症状有所改善，这表明足够的蛋白质摄入可能有利于HE。在一项随机对照研究中，52 名中度HE 患者被随机分为两组，一组接受蛋白质含量正常（1.2 g/kg·d）的肠内营养，另一组接受蛋白质含量限制（0，随后逐渐增加到1.2 g/kg·d）的肠内营养，超过14 d。两组患者的临床结果或血浆氨没有观察到显著差异，但在蛋白质限制组中发现了蛋白质分解代谢的显著增加，这表明长期限制蛋白质可能会加速这些患者的骨骼肌减少症的发生［16］。同样有研究发现，限制蛋白质摄入对HE 的演变没有益处，并且会通过加剧肌肉中蛋白质的分解而恶化这些患者的营养状况。此外，研究表明，HE患者可以安全地遵循正常的蛋白质饮食。其他研究同样证实了正常量的蛋白质摄入在HE 中具有良好的耐受性和有效性，可确保有足够的蛋白质用于能量合成和肝细胞功能［17-18］。因此，目前强烈建议避免HE 患者限制蛋白质摄入。国际HE和氮代谢学会［19］、美国肝病研究会（AASLD），EASL 肝性脑病实践指南［8］以及欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）肝病营养指南［20］均建议HE 患者每天摄入1.2～1.5 g/kg的蛋白质。

2.1.2 蛋白质的来源 人体对饮食不同来源蛋白质的耐受性不同，因此，肝硬化患者摄入的蛋白质类型很重要。早期研究表明，乳蛋白比混合来源的蛋白耐受性好，植物蛋白比肉类蛋白耐受性好［21］。最早由Schiavo等［22］描述了3例HE患者用乳蛋白代替动物蛋白后血氨持续下降。也有研究证实，乳蛋白及蔬菜饮食可以改善HE 患者的认知能力并降低血氨水平，从而证实了饮食蛋白质限制的不合理性和以乳蛋白加蔬菜为基础饮食的有效性［17］。Bianchi等［23］报道了7 d中等量蛋白（1.0 g/kg/d）饮食作为乳果糖的辅助措施，治疗伴有显著HE 的肝硬化患者，其中植物蛋白组（豆类）比动物蛋白组（红肉和鸡肉）显著获益，空腹血氨水平显著下降。有研究［24］还证实，与接受动物蛋白饮食的患者相比，接受植物蛋白饮食的HE 患者精神状态和脑电图结果有所改善。最后，Maharshi 等［25］在最近的一项随机对照研究中表明，6 个月1.0～1.5 g/d 的植物蛋白饮食可有效治疗轻微型HE、预防HE 发作并改善患者的生活质量。因植物蛋白富含鸟氨酸及精氨酸，通过尿素循环可以增加尿素的产生，从而降低血氨水平。植物蛋白的另一个优势是高纤维含量，这会增加粪便的体积，从而增加含氮废物的排泄。肠道微生物群消化纤维过程中产生各种酸来增强结肠的酸性环境，并有助于增加氨的排泄。且与动物蛋白相比，植物蛋白含有较少量的蛋氨酸和半胱氨酸，肠道微生物群还将饮食中的色氨酸和蛋氨酸转化为有毒的氧酚和硫醇，这些氨基酸是硫醇和吲哚的前体，它们参与HE 的形成。因此，这可能解释了以植物蛋白为基础的蛋白质饮食对预防肝硬化患者HE 的有益作用。虽然植物蛋白对HE 患者来说可能优于动物蛋白，但它们可能会引起腹胀和腹泻，从而降低患者对饮食方案的依从性。从长远来看，为了使饮食变得更耐受，从不同来源（乳制品、蔬菜和优质动物蛋白）摄入蛋白质的策略似乎是最合理的，应当被推荐。

2.2 支链氨基酸

支链氨基酸（BCAAs）减少蛋白质消耗和增加蛋白质合成能潜在改善肝硬化患者营养不良，其中亮氨酸能有效的刺激多种途径。补充BCAAs可通过刺激胰腺β 细胞释放胰岛素来改善高胰高血糖素状态，通过诱导2 型葡萄糖转运体和肝型葡萄糖激酶的转录来提高胰岛素敏感性。总的来说，BCAAs似乎可以改善葡萄糖的利用，刺激蛋白质合成，抑制蛋白质分解。在饥饿状态下，骨骼肌需要这些能量来重新合成谷氨酰胺，而谷氨酰胺是氨清除所必需的，因此，BCAAs在体循环中迅速耗尽，肝硬化患者的氨基酸代谢发生改变，导致BCAAs 水平下降和芳香族氨基酸（AAAs）水平增加。中枢神经系统中AAAs 流入量的增加是造成神经递质合成失衡的原因，从而导致HE。因此，HE 患者口服补充BCAAs 可以通过促进氨解毒来改善他们的临床状况。越来越多的证据表明，长期口服补充BCAAs可能提高HE 患者的生存率，这是由于亮氨酸可以刺激肝脏再生和肌肉蛋白合成［26］。此外，BCAAs 促进纠正血浆氨基酸失衡，并抵消有害AAAs 在受损血脑屏障中的脑内流入；另外肝硬化患者存在免疫功能障碍（包括吞噬细胞活性受损和淋巴细胞功能紊乱），补充BCAAs 可恢复中性粒细胞的吞噬活性，增加肝内淋巴细胞的数量，并增强淋巴细胞的自然杀伤活性。因此，补充BCAAs可以改善肝硬化患者的先天和适应性免疫系统。最近一项荟萃分析［27］表明，口服BCAAs 对HE 有有益影响，但对死亡率、生活质量和营养状况无显著影响。

2.3 维生素和微量元素

由于维生素和微量元素的检测在临床尚未普及，所以肝硬化患者的维生素和微量元素水平的确切情况尚不完全清楚，为临床维生素和微量元素补充带来困难。锌缺乏症与HE 的发生有关，因为鸟氨酸氨基甲酰转移酶通过尿素的产生参与氨解毒，而谷氨酰胺合成酶在肌肉和肝脏的氨解毒中发挥作用，均是锌依赖的酶。一项对79例肝硬化合并HE 患者研究中发现，每天口服锌225 mg 可显著降低HE 等级，改善Child-Pugh 评分和生活质量［28］。然而，其他研究表明，补充锌不能改善HE［29］。因此，需要进一步研究验证补充锌在HE患者中的作用。

3 结论及展望

综上所述，HE 是肝硬化患者的常见并发症，对卫生系统造成重大负担，导致发病率与死亡率增加。应对这类患者给予特定的营养管理，从而提高临床疗效，改善患者的预后。本文介绍的数据多为国外研究，而国内外肝硬化患者的病因分布、治疗方式等差异较大，在我国肝硬化患者中的适用性仍需大量临床试验予以验证。