乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝及肝纤维化研究进展

唐芳雅 唐毅

摘要：乳腺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，目前已在全球女性恶性肿瘤的相关死亡原因中位居首位，内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方案。内分泌药物常引起药物性肝损伤（Drug-Induced liver injury，DILI），其中以药物性脂肪肝最常见。由于内分泌治疗周期长，患者在治疗过程常会出现慢性肝损伤，进一步发展可导致肝纤维化甚至肝硬化，使得治疗延迟、暂停甚至终止，影响患者预后，还会增加肿瘤复发、转移甚至死亡的风险。综述乳腺癌内分泌药物相关脂肪肝以及肝纤维化的发生机制、危险因素、诊断及防治，为减少乳腺癌患者药物不良反应、改善预后提供参考。

关键词：乳腺癌；内分泌治疗；脂肪肝；肝纤维化

相关研究显示，乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，是全球癌症第五大死因[1]，其中大部分为激素依赖性肿瘤，激素受体阳性患者都应个体化接受5～10年内分泌治疗[2]。女性是药物性肝损伤（DILI）的危险因素之一，绝大多数乳腺癌患者为女性，故乳腺癌内分泌治疗过程中更易引发DILI[3]。

内分泌药物杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织、细胞也会造成损伤，而肝脏是药物代谢的主要场所，药物及其代谢产物不可避免会造成不同程度的肝损伤。其中，药物性脂肪肝常被忽视，而肝脂肪变性可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，从而导致内分泌治疗中断，严重影响患者生活质量及疾病预后。因此，医生在对乳腺癌患者进行内分泌治疗时，要全面关注药物治疗可能导致的脂肪肝、肝纤维化，积极干预，以平衡治疗效果和患者全身健康。

1内分泌治疗相关脂肪肝

1.1 概述

乳腺癌内分泌药物相关药物性脂肪肝为最常见的药物性肝损伤，其病理常表现为肝脂肪变性，早期无典型临床症状，血生化可有肝功能异常，最常见的为转氨酶升高，多在正常上限的1～3倍，容易被忽视。而肝细胞脂肪变会引起肝细胞破坏导致纤维增生，最终可能导致肝纤维化甚至肝硬化，进一步可发展为肝纤维化甚至肝硬化[4]。肝纤维化是指肝脏受到各种损伤后，细胞外基质弥漫性过度沉积以及异常分布的修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展的关键步骤。疾病一旦进展至肝硬化阶段，患者难以耐受内分泌治疗，将严重影响预后。

同时，脂质代谢障碍是乳腺癌年轻女性内分泌治疗的常见副作用，长期雌激素抑制可使非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的患病风险明显增加。常用的内分泌药物，如选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）和芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI），主要是通过干扰雌激素而发挥作用，而雌激素已被证明有抗纤维化作用[5]，这表明雌激素缺乏可能增加肝纤维化风险，故乳腺癌患者长期抗雌激素治疗过程中肝纤维化的患病风险随之增加。

脂肪肝是肝硬化的常见原因，肝细胞脂肪变会引起肝细胞破坏导致纤维增生，最终可能导致肝纤维化甚至肝硬化。轻度脂肪肝的患者一般无明显临床症状，而重度肝硬化患者症状明显，病情重、进展快，甚至会威胁患者生命。在脂肪肝阶段病变尚可逆转，而肝纤维化、肝硬化无法逆转，故早期监测及干预非常重要，有利于改善患者预后。

1.2 发生率

激素受体阳性乳腺癌患者需接受长期内分泌治疗，发生药物性脂肪肝的风险显著增加。研究显示，接受内分泌治疗的患者，脂肪肝发生率达30%，其中多数在治疗后2～3年内出现。在此期间，有些乳腺癌患者在疾病早期及时干预，延缓甚至避免了脂肪肝的进一步发展，从而可以继续内分泌治疗[6]。

不同内分泌药物对肝功能影响有差异，其中以他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）所致脂肪肝最为常见，其治疗人群脂肪肝的发病率约为30%～40%[7]。而AI中，依西美坦引起脂肪肝的风险最低[8]。雌激素受体阳性的乳腺癌患者，大多数在手术、化疗和放疗后，需接受长期内分泌治疗，患者出现肝脏功能损伤及药物性脂肪肝的风险明显增加，临床医生需要在治疗过程中予以足够的重视和监测。

2发生机制

关于内分泌药物如何导致脂肪肝，目前大多研究主要是基于药物对脂质代谢的影响，包括脂肪的合成、分解和运输等，引起脂肪在肝脏内堆积，导致脂肪肝，若没有及时干预，可继续发展为肝纤维化甚至肝硬化。其他则包括雌激素、胰岛素敏感性、诱发炎症和氧化应激反应以及线粒体损伤等。

选择性雌激素受体调节剂相关脂肪肝以轻度弥漫性最为多见，主要与雌激素、线粒体β氧化抑制、胆碱不足及肥胖相关。雌激素是脂肪酸β氧化的影響因素之一，TAM可降低β氧化所需酶的表达水平，破坏线粒体DNA，抑制氧化呼吸链，导致脂肪酸在肝脏过度蓄积，引发脂肪肝[9]。固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）是合成脂肪酸的关键性因素，TAM可以通过增加SREBP-1c的表达，从而增强脂肪酸的合成，诱导肝脏脂肪变性。胆碱缺乏诱发脂肪肝形成的主要机制是TAM使磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶（PEMT）基因表达水平降低。有研究显示，TAM可能通过MAPK8/FoxO信号通路诱导脂肪肝形成。胰岛素抵抗是指机体内靶细胞的胰岛素受体对胰岛素失去正常敏感性的状态，是NAFLD的疾病主要特征及病因。研究表明，NAFLD 的发病机制之一可能是胰岛素抵抗相关候选基因的遗传变异。

来曲唑引起脂肪肝主要机制与TAM相似，依西美坦则很少引起肝纤维化或肝硬化。研究显示，依西美坦可以通过抑制肝星状细胞活化和上调IL-10分泌显著抑制肝纤维化，这说明在保证抗肿瘤疗效的前提下，依西美坦可能是更安全的选择。

3危险因素

3.1 遗传因素

相关研究显示，CYP17多态性参与了TAM诱导的肝脂肪变性，这可能与肝内药物转运蛋白或药物代谢酶的差异有关。基因多态性会使酶或蛋白活性的降低甚至缺失，导致代谢不良，对肝细胞造成直接损害。

3.2 非遗传性因素

（1）年龄：是肝损伤的独立危险因素，随着年龄增长，药物不良反应的发生率也相应增加，可能与药物代谢能力、肝脏修复功能下降有关。但有观点表明，年龄并非是所有药物引起DILI的一般风险因素，但可能与特定药物有关。

（2）肥胖、高血脂及合并症：肥胖、高血脂与高BMI是发生脂肪肝的危险因素。其中，高血脂可能会加重肝脏代谢负担，肥胖、2型糖尿病和高脂血症可能会参与TAM诱导的肝脂肪变性，造成糖代谢以及脂质代谢紊乱。此外，合并脂肪肝或乙肝病毒感染时，药物性脂肪肝的患病风险也会增加。在肝脏已经受损的情况下，应用内分泌药物所导致的脂肪肝，甚至肝纤维化会更为严重，應在早期进行护肝治疗。

（3）酒精：主要在肝脏进行代谢，其代谢过程中会造成NADH（还原型辅酶I）/NAD（辅酶Ⅰ）比值增高，诱导肝脏氧化还原状态改变，从而影响NAD相关的生物化学反应，使脂肪酸合成酶活性增加，脂肪酸合成增多，导致肝内脂质的沉积。

（4）药物：内分泌药物大多经肝脏代谢，肝细胞脂变甚至肝纤维化与内分泌药物的种类、剂量、代谢特点、药物之间相互作用以及多重用药等因素相关。既往大量研究显示，接受选择性雌激素受体调节剂治疗的患者与接受非选择性雌激素受体调节剂治疗的患者脂肪肝发生率具有明显差异，选择性雌激素受体调节剂比芳香化酶抑制剂更易引发脂肪肝。对于内分泌治疗周期，此外，有研究显示，内分泌药物相关脂肪肝在用药后2～3年内最常发生，说明药物性肝损伤的风险与用药周期并不成正比，这可能与早期的干预以及雌激素水平的调整有关。

4诊断及防治

4.1 诊断

乳腺癌患者发生代谢紊乱的比例和风险均高于正常人群，因此临床应重视药物性脂肪肝的诊治。肝活检是脂肪肝、肝纤维化诊断的金标准，但由于其为侵入性检查，风险大，费用高，可重复性低，不适用于早期筛查及监测。无创性检查已成为临床趋向，而CT有射线危害，MRI价格较高，不适宜短期内反复多次进行。

FibroTouch（FT）瞬时弹性超声在肝纤维化和肝硬化诊断的非侵入性方法中价值最高，仅次于肝活检，主要是利用超声波发射、跟踪测定肝脏硬度值（LSM）检测脂肪肝、肝纤维化，具有无创、简便、快速、重复性高、患者易于接受等优点。

FT检测的肝脏脂肪受控衰减参数（CAP）可诊断5％以上的肝脂肪变性并区分不同程度的肝脂肪变性，LSM有助于评估肝纤维化状态，可动态观察肝脏弹性值的变化。同时，无创检查还包括血液生化诊断模型，如APRI、FIB-4指数等，但单一检测方式对肝纤维化评估作用有限。因此，在临床上可通过联合两种或多种无创检查进行监测及评估来提高诊断准确性。

4.2 防治

乳腺癌内分泌药物相关脂肪肝发生率逐年增加，早期的监测及防治非常重要。可采取以下措施：（1）控制慢性疾病。合并慢性乙肝或糖尿病等疾病时应积极控制原发病，及时进行抗病毒治疗，积极控制血糖，全面评估肝功能后再进行内分泌治疗。（2）内分泌药物选择。对于肝功能异常的患者，尽量选择肝毒性更小的药物。（3）定期监测肝功能。定期评估肝脏状况，及时减量、停药或者更换药物并进行护肝及抗纤维化治疗。（4）生活方式干预。倡导患者保持积极健康生活方式。（5）个体化管理。鉴于个体对药物反应差异，应采取个体化医学管理措施，确保患者肝脏健康。

5结论

乳腺癌内分泌相关脂肪肝、肝纤维化、肝硬化会导致治疗延迟甚至中断，最终引发肿瘤进展，影响患者预后甚至危及生命。因此，临床应提高对药物性脂肪肝的重视，在脂肪肝或肝纤维化发生时，及时暂停或更换内分泌方案，将保肝及抗纤维化干预关口前移，在尽量安全的前提下保证患者顺利完成治疗疗程，从而改善疾病预后。

参考文献

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