乳腺恶性腺肌上皮瘤一例并文献复习

赵阳 温文娟 张学东 安风仙

摘要：乳腺恶性腺肌上皮瘤是一种临床罕见的乳腺肿瘤，其发病率少于原发性乳腺癌的1%。由于其发病率低，且组织形态学多样，因此，为该类肿瘤的精准诊断和临床处理带来挑战。本文报道1例导管内乳头状生长模式的乳腺恶性腺肌上皮瘤，同时回顾近5年国内外相关文献，对恶性腺肌上皮瘤的临床特点、病理特征、诊断、治疗及预后进行总结。

关键词：乳腺；恶性腺肌上皮瘤；诊断

中图分类号： R365；R737.9文献标识码： B文章编号：1000-503X（2024）02-0301-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15759

Malignant Adenomyoepithelioma of the Breast：Report of One Case and Literature Review

ZHAO Yang，WEN Wenjuan，ZHANG Xuedong，AN Fengxian

Department of Pathology，Liaocheng Peoples Hospital，Liaocheng，Shandong 252000，China

Corresponding author：AN Fengxian Tel：0635-8273132，E-mail：anfengxian2021@163.com

ABSTRACT：Malignant adenomyoepithelioma（MAME）of the breast is a rare tumor with an incidence less than 1% of primary breast cancer.The low incidence and diverse histomorphology pose challenges to the accurate diagnosis and clinical management of MAME.This paper reports a case of MAME of the breast with an intraductal papillary growth pattern and summarizes the clinical features，pathological features，diagnosis，treatment，and prognosis of MAME of the breast in the last 5 years.

Key words：breast；malignant adenomyoepithelioma；diagnosis

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：301-306

乳腺恶性腺肌上皮瘤是由腺上皮和突出增生的肌上皮构成的双相型肿瘤，腺上皮和肌上皮成分可同时或分别发生恶变，是一种临床罕见的乳腺肿瘤。本文报道2021年10月聊城市人民医院病理科收治的1例年轻女性乳腺原发的恶性腺肌上皮瘤，并结合文献复习及总结，旨在提高对乳腺恶性腺肌上皮瘤的认识及正确诊断，指导临床治疗。

1 临床资料

患者，女，27岁，因发现右乳肿物1周于2021年10月入院就诊。自诉当时肿物直径约1.5 cm，未见明显增大，无疼痛及乳头溢液。查体：右乳表面大致正常，未见红肿，中下象限6点可触及卵圆形肿物，大小2 cm×2 cm，质韧，边界清，活动度尚可，无明显压痛。乳腺超声示：右乳6点位囊实性结节，大小23 mm×20 mm×18 mm，边界尚清，未见钙化，BI-RADS 4A类。影像学诊断：考虑乳头状肿瘤。遂入院行右乳区段切除术，送术中冰冻检查。

1.1 术中大体检查

术中冰冻送检灰黄色乳腺组织1块，体积4.0 cm×2.5 cm×1.7 cm，切面见结节样肿物1枚，大小2.5 cm×2.0 cm×1.5 cm，肿物切面呈囊实性，实性部分灰白灰红色，质脆，肿物与周围组织边界尚清。术中快速病理结果：导管内乳头状肿瘤，高度可疑癌变，待石蜡。

1.2 术后石蜡镜检

肿瘤呈导管内乳头状生长模式，局灶呈轻度浸润性生长，侵犯导管壁（图1）。导管腺上皮与肌上皮细胞双向增生，局部呈“双套管”排列，内层为腺上皮细胞，外层为肌上皮细胞，以肌上皮细胞增生为主，整体呈腺肌上皮瘤形态（图2）。高倍镜下腺上皮呈高柱状或不规则多角形，细胞之间界限较清，胞质丰富呈嗜碱性，细胞核卵圆形，可见1～2个核仁；部分肌上皮细胞中-重度异形增生，呈镶嵌状或实性巢状排列于腺管周边，部分胞质透明，界限不清，细胞核圆形，部分核仁明显，核分裂易见（>10 个/10个40倍高倍视野）（图3）。可见出血及肿瘤性坏死（图4）。免疫表型：雌激素受体（20%+，弱-中等阳性）、孕激素受体（10%+，弱-中等阳性）、人类表皮生长因子受体2（－）、CK19（腺上皮+）、上皮细胞膜抗原（腺上皮+）、P63（肌上皮+）、平滑肌肌球蛋白重链（肌上皮+）、钙调节蛋白（肌上皮+）、CK7（腺上皮+，肌上皮+）、Ki-67（80%+）、P53（野生型）（图5～15）。

1.3 术后石蜡病理结果

乳腺上皮肌上皮增生性病变，局部细胞异型性明显，易见核分裂象，可见出血及坏死，考虑恶性，不除外乳腺恶性腺肌上皮瘤，建议外院会诊。患者隧于天津市肿瘤医院乳腺病理中心会诊，会诊病理结果：乳腺导管内恶性腺肌上皮瘤，部分区域侵犯管壁。

1.4 术后随访

患者于2021年11月行保乳手术，手术标本环周切缘断端阴性，标本内未见癌。保乳术后行放疗及内分泌治疗，随访10个月，无不適，无复发及转移。

2 文献复习及讨论

乳腺腺肌上皮肿瘤是由腺上皮和突出增生的肌上皮构成的双相型肿瘤，1970年由Hamperl^［1］首次提出。其中1种成分分别或两种成分同时发生恶变则为恶性腺肌上皮瘤^［2］。该类肿瘤临床罕见，近5年涉及乳腺恶性腺肌上皮瘤的国内外文献共报道35例^［3-10］（表1）。

2.1 临床表现

总结该35例患者均为女性，发病年龄分布较广，34～78岁，中位年龄53岁，两侧乳腺均可受累，临床上通常表现为可触及的肿块，影像学无特定特征，多为境界清楚的低回声结节。大体特点一般为单发肿物，通常界清，可呈实性、囊实性或乳头状。本例患者相对年轻（27岁），右乳单发肿物，境界尚清，影像学无特定特征，与文献报道基本相符。

2.2 病理特征

第5版WHO乳腺肿瘤分类中将乳腺腺肌上皮肿瘤分为良性腺肌上皮瘤和恶性腺肌上皮瘤。良性腺肌上皮瘤镜下特征：由增生的腺上皮和肌上皮组成，以肌上皮增生为主；腺上皮可有乳头状增生、鳞化或顶浆分泌，肌上皮可呈胞浆透明样、梭形、上皮细胞样、浆细胞样或基底细胞样，也可出现鳞化，呈巢状、片状、条索状或小梁状分布。肿瘤形态多样，可表现为分叶状、管状、梭形细胞、腺病样变型、混合形式及导管内乳头状模式。至2021年，Rakha等^［11］又将该类肿瘤分类细化，分为良性、非典型性和恶性腺肌上皮瘤。同时，恶性腺肌上皮瘤被进一步分为原位型、浸润性和伴有浸润癌的腺肌上皮瘤（类似于碰撞瘤）。提示腺肌上皮瘤恶变的指标：（1）腺上皮或肌上皮成分过度生长；（2）细胞明显异型，核增大、多形，核仁明显；（3）呈浸润性或侵袭性生长方式，破坏周围乳腺小叶结构或浸润脂肪组织；（4）核分裂象增多（＞3个/10个40倍高倍视野）；（5）肿瘤性坏死。存在经典腺肌上皮瘤区域，且满足所有恶变指标诊断为恶性腺肌上皮瘤，仅具有部分恶性特征时诊断为非典型腺肌上皮瘤（Ki-67>10%有利于诊断非典型腺肌上皮瘤）。本例整体呈腺肌上皮瘤的形态，肿瘤形态学上呈乳头状生长，肌上皮过度增生，细胞密度大，异型性明显，中高等核级，可见坏死，核分裂易见（>10 个/10个40倍高倍视野），局部侵犯导管壁，Ki-67指数高（80%+），形态符合恶性腺肌上皮瘤的诊断标准。

2.3 免疫表型

恶性腺肌上皮瘤具有腺腔上皮与肌上皮双向表达免疫表型。腺上皮表达CK8/18、CK19和上皮膜抗原等；肌上皮表达平滑肌肌动蛋白、平滑肌肌球蛋白重链、p63、CD10 和钙调节蛋白等，腺上皮与肌上皮可同时表达CK7；E-钙黏附蛋白染色常表现为双相着色，在腺上皮中膜表达较强，而在肌上皮细胞中主要呈细胞质弱表达。雌激素受体、孕激素受体呈阴性或呈斑片状弱阳性，人类表皮生长因子受体2被广泛报道为阴性，有1例荧光原位杂交证实阳性^［10］。恶性腺肌上皮瘤中三阴亚型的比例远高于浸润性导管癌中三阴亚型的比例^［5］。

2.4 分子遗传学

乳腺恶性腺肌上皮瘤常伴HRAS与PIK3CA突变，而缺乏三阴性乳腺癌中常见的TP53基因突变，另外，部分还有TERT启动子突变及CDKN2纯合缺失。而雌激素受体阳性与雌激素受体阴性的恶性腺肌上皮瘤具有不同的分子特征：雌激素受体阳性的恶性腺肌上皮瘤具有PIK3CA或AKT1热点突变；雌激素受体阴性的恶性腺肌上皮瘤具有HRAS Q61热点突变，并且经常伴随PIK3CA或PIK3R1体细胞突变。Febres-Aldana等^［12］曾报道恶性腺肌上皮瘤中MYC基因的过表达和扩增，这些基因参与了良性腺肌上皮瘤的癌性转化，并提出c-MYC过表达是促成腺肌上皮瘤向完全侵袭性表型转变的介质之一。

2.5 鉴别诊断

（1）腺样囊性癌：具有典型的筛状、小管状或实体型结构，存在真假两种腺腔，存在MYB基因重排。而恶性腺肌上皮瘤缺少典型的筛状结构，只有腺上皮构成的腺腔，且具有经典的腺肌上皮瘤的区域。（2）梭形细胞化生性癌：与恶性腺肌上皮瘤形态有交叉，但恶性腺肌上皮瘤具有腺肌上皮瘤背景，在梭形细胞成分中有关系密切的腺管结构，而梭形细胞化生性癌中没有关系密切的腺体成分。（3）恶性肌上皮瘤：完全由肌上皮构成的肿瘤，或可归类于梭形细胞化生性癌中，此类肿瘤缺少腺上皮成分，没有典型的腺肌上皮瘤背景。（4）导管内乳头状肿瘤：具有乳头状生长模式的恶性腺肌上皮瘤需要与导管内乳头状肿瘤鉴别。导管内乳头状瘤时，可伴有局灶性肌上皮细胞增生，但是不如腺肌上皮肿瘤中肌上皮增生的那么弥漫、显著和突出。值得注意的是，局灶性导管内乳头状瘤样区域在成熟的腺肌上皮瘤中可见^［13］，但不应改变腺肌上皮瘤的整体诊断。而导管内乳头状癌，乳头轴心的肌上皮是缺失的，而并非恶性腺肌上皮瘤中腺上皮与肌上皮的双向分化。恶性腺肌上皮瘤中HRAS突变的检测可有助于诊断^［14］。

2.6 治疗及预后

乳腺的恶性腺肌上皮瘤具有很强的局部复发和远处转移的潜力，往往在首次诊断后4个月至2～3年发生^［15］，常与组织学分级高、肿瘤体积大有关。常见的远处转移部位包括肺、骨、肝、脑等。远处转移比腋窝淋巴结转移更多见，转移后患者预后极差。手术切除是主要治疗手段，依据恶性腺肌上皮瘤的种类和分期的不同，可行单纯乳房切除术联合前哨淋巴结清扫术、改良根治術、保乳手术或肿物扩大切除术。值得注意的是，Oda等^［3］报道1例罕见的腺肌上皮瘤患者，尽管手术切缘为阴性，但仍发生反复局部复发和进一步恶性转化。说明即使在有安全范围的肿瘤切除术后，腺肌上皮瘤也可能反复复发，因此，推荐首选单纯乳房切除术联合前哨淋巴结清扫术，而非局部扩大切除或保乳手术，患者术后仍需密切随诊复查。需要进一步讨论的是由于其远处转移比腋窝淋巴结转移更常见，因此在没有腋窝淋巴结清扫的情况下进行前哨淋巴结活检术是否适用，国内外文献中都没有明确的结论。由于恶性腺肌上皮瘤临床发病率极低，从而在治疗上并没有临床指南可参考。鉴于其雌激素受体和孕激素受体往往为阴性，国内外学者均推荐辅助化学治疗或放射治疗，对雌激素受体阳性患者的术后放射治疗和内分泌治疗可能适用。目前恶性腺肌上皮瘤没有标准化的治疗方法。总结文献中报道的35例恶性腺肌上皮瘤，大部分患者行肿物扩大切除术，辅助放射治疗、化学治疗或内分泌治疗，随访时间4～162个月，有4例出现了局部复发及远处转移，转移部位包括骨、肺、脑、肾及心脏；1例仅局部复发，1例肺转移。本例患者保乳术后行放射治疗及内分泌治疗，随访10个月，无复发及转移。

綜上，乳腺恶性腺肌上皮瘤发病率极低，寻找形态上可识别的腺肌上皮瘤区域，结合上皮-肌上皮双向分化免疫表型是明确恶性腺肌上皮瘤诊断的重要线索。治疗首选单纯乳房切除术联合前哨淋巴结清扫术辅助化学治疗，对雌激素受体阳性患者术后可行放射治疗和内分泌治疗。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 赵阳：设计并实施实验、统计数据、撰写论文；安风仙：指导研究、修改论文；温文娟、张学东：指导研究

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-07-12）