基于临床可视化参数建立肺磨玻璃结节生长预测模型

周莹莹 陈志军

摘要：目的 應用三维重建技术提取临床可视化参数，建立持续存在的肺磨玻璃结节（GGN）生长预测模型，并验证该模型对GGN生长的预测效能。方法 回顾性分析2015年3月至2022年12月浙江省舟山医院肺结节联合门诊规律随访的肺GGN共354例。利用3D Slicer软件半自动分割提取结节的定量影像学特征，根据随访结果将结节分为稳定组和增长组，按7∶3比例采用简单随机法分为训练集和测试集。采用临床和影像学特征参数建立预测模型，并在验证集中检验预测模型的预测效能。结果 共纳入男119例、女235例，中位年龄55.0（47.0，63.0）岁，平均随访（48.4±16.3）个月，训练集247例、验证集107例。二元Logistic回归分析结果表明年龄（95% CI=1.010～1.092，P=0.015）和质量（95% CI=1.002～1.067，P=0.035）是影响结节增长的独立预测因素。由于结节质量M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M为质量，V为体积），球体体积V=3/4πR³（R为半径），因此，最终选择年龄、二维直径、平均CT值构建logit回归风险预测模型，预测模型为：ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×年龄+0.257×二维直径+0.007×平均CT值。应用拟合优度检验检验模型对验证集中观察数据的拟合程度（χ²=4.515，P=0.808），预测模型校验图显示，受试者工作特征曲线下面积为0.702。结论 患者年龄和结节质量是促进肺部GGN增长的独立危险因素，本研究建立并验证了预测GGN生长可能性的模型，可为后续GGN管理策略的制定提供有效依据。

关键词：肺癌；肺磨玻璃结节；三维重建；建模；预测

中图分类号： R655.3文献标识码： A文章编号：1000-503X（2024）02-0169-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15618

A Growth Prediction Model of Pulmonary Ground-Glass Nodules Based on Clinical Visualization Parameters

ZHOU Yingying，CHEN Zhijun

Department of Cardiothoracic Surgery，Zhoushan Hospital of Zhejiang Province，Zhoushan，Zhejiang 316021，China

Corresponding author：CHEN Zhijun Tel：0580-2292770，E-mail：zschenzhijun@126.com

ABSTRACT：Objective To establish a model for predicting the growth of pulmonary ground-glass nodules （GGN） based on the clinical visualization parameters extracted by the 3D reconstruction technique and to verify the prediction performance of the model.Methods A retrospective analysis was carried out for 354 cases of pulmonary GGN followed up regularly in the outpatient of pulmonary nodules in Zhoushan Hospital of Zhejiang Province from March 2015 to December 2022.The semi-automatic segmentation method of 3D Slicer was employed to extract the quantitative imaging features of nodules.According to the follow-up results，the nodules were classified into a resting group and a growing group.Furthermore，the nodules were classified into a training set and a test set by the simple random method at a ratio of 7∶3.Clinical and imaging parameters were used to establish a prediction model，and the prediction performance of the model was tested on the validation set.Results A total of 119 males and 235 females were included，with a median age of 55.0 （47.0，63.0） years and the mean follow-up of （48.4±16.3） months.There were 247 cases in the training set and 107 cases in the test set.The binary Logistic regression analysis showed that age （95%CI=1.010-1.092，P=0.015） and mass （95%CI=1.002-1.067，P=0.035） were independent predictors of nodular growth.The mass （M） of nodules was calculated according to the formula M=V×（CT_mean+1000）×0.001 （where V is the volume，V=3/4πR³，R：radius）.Therefore，the logit prediction model was established as ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×age+0.257×two-dimensional diameter+0.007×CT_mean.The Hosmer-Lemeshow goodness of fit test was performed to test the fitting degree of the model for the measured data in the validation set （χ²=4.515，P=0.808）.The check plot was established for the prediction model，which showed the area under receiver-operating characteristic curve being 0.702.Conclusions The results of this study indicate that patient age and nodule mass are independent risk factors for promoting the growth of pulmonary GGN.A model for predicting the growth possibility of GGN is established and evaluated，which provides a basis for the formulation of GGN management strategies.

Key words：lung cancer；pulmonary ground-glass nodule；3D reconstruction；modeling；prediction

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：169-175

肺癌目前仍是癌症患者死亡的主要原因^［1］，美国国家肺癌筛查试验和NELSON试验结果显示，利用低剂量CT进行肺癌筛查，可有效降低吸烟史和癌症家族史的高危人群的肺癌相关死亡率^［2-3］。与此同时，无症状的肺磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）的检出率也逐年提高^［4］。GGN分为纯磨玻璃结节和部分实性结节两种类型^［5］。由于GGN具有鲜明的惰性生物学行为，进展过程缓慢，因此，影像学随访是目前GGN管理的主要手段。美国胸科医师学会、Fleischner学会和国家综合癌症网络等多个现行的GGN管理指南主要根据随访检查结果评估GGN的增长或稳定情况，对于长期稳定存在的GGN需要每1～2年进行1次影像学随访^［6-8］。但至今为止，已有研究表明相当大比例的GGN可在5年内保持稳定^{［7，9-10］}。因此，如果能在GGN初始检查阶段预测其增长趋势，可减少不必要的随访复查且无需担心长期稳定结节的肺癌漏诊，减少患者的焦虑情绪和医疗资源的浪费。目前，已有研究利用CT影像组学特征预测GGN的生长趋势，但影像组学参数在临床实际工作中覆盖率不高^［11-13］。因此，本研究旨在应用三维重建技术提取肺GGN的影像学定量参数，筛选出影响结节生长的独立危险因素，然后，采用临床可视化参数建立预测GGN生长模型，为后续GGN的管理优化提供有效依据。

1 资料和方法

1.1 资料来源

纳入浙江省舟山医院2015年3月至2022年12月肺结节联合门诊符合本研究纳排标准的共354例肺GGN。纳入标准：（1）患者年龄<80岁；（2）CT首次证实为GGN后持续存在时间≥3个月；（3）GGN直径≤2 cm；（4）CT纵隔窗实性成分长轴≤5 mm且实性成分占比<0.5；（5）首次发现到末次随访间隔≥2年；（6）随访期间未接受任何抗肿瘤治疗；（7）CT检查图像无影响结节观察的运动伪影或金属伪影。排除标准：随访期间GGN缩小或消失。采用简单随机化分组将纳入结节按7∶3比例随机分为训练集和测试集。

1.2 扫描及测量方法

采用GE LightSpeed 16和Toshiba Aquilion 64排CT机行常规胸部扫描。扫描参数：管电压120 kV，螺距0.993，矩阵768×768，CT层厚≤2.5 mm。肺窗窗位-500 Hu，窗宽1500 Hu；纵隔窗窗位10 Hu，窗宽300 Hu。所有患者均在吸气末屏气后进行扫描，扫描范围自肺尖至肋膈角。复查间隔1年，部分随访患者由于个人因素如焦虑情绪而缩短随访间隔时间，每个结节至少进行过3次CT扫描，总扫描次数为1883次。所有随访CT图像均以DICM格式上传至3D Sliccer 软件（www.slicer.org），手动分割辅助半自动测量提取结节大小、CT值、CT值标准差、表面积和体积。结节分割均在肺窗进行，设置灰度值最低阈值后逐层勾画，分割结节，由软件自动生成结节影像学定量参数。质量计算采用M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M为质量，V为体积）。为了量化结节的三维形状，使用衡量物体球形的术语球度^［14］，物体的球度在0～1，理想球的球度为1。球度计算公式：球度=π^1/3×（6×V）^2/3/S（V为体积，S为表面积）。

1.3 临床资料及图像分析

患者的临床资料由1名医师收集和记录，包括性别、基线年龄（首次CT检查发现GGN的年龄）、肺部基础疾病状态（肺炎、肺气肿等）、吸烟史及肺内外恶性肿瘤史。CT图像由2名中级职称医师采用双盲法分别阅片分析，误差≤2 mm时，取两读数的平均值；误差＞2 mm时，由高年资医师重新阅片。分析的影像内容包括：GGN类型（根据实用性成分的有无分为纯磨玻璃结节、异质性磨玻璃结节和部分实性结节）、单/多发性、大小、部位、形状、边缘状态（分叶、毛刺）、轮廓清晰与否、内部成分及邻近血管、胸膜及胸膜牵拉征象。

1.4 增长判断指标及分组

GGN增长的定义采用现阶段临床常用的判斷标准：（1）GGN最大直径增加≥2 mm；（2）GGN中出现新的实性成分。根据GGN增长情况将GGN分为增长组和稳定组。

1.5 预测模型的建立

采用单因素方差分析比较增长组和稳定组的临床与影像学特征。二元Logistic回归分析检验和筛选用于模型建立的参数。模型的拟合度检验采用拟合优度检验，P<0.05表明观察值与模型预测值之间差异有统计学意义。

1.6 统计学处理

使用R语言4.2.2版本进行预测模型建立和模型效能的评估。R包CBCgrps、visreg、ResourceSelection、pROC、rms被用于执行分析。采用SPSS 21.0软件进行数据分析。单样本K-S检验是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，偏态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示。应用卡方检验比较定性资料，独立样本t检验和配对样本t检验比较定量资料，偏态分布资料采用Mann-Whitney U检验进行分析，应用Logistic回归分析探讨患者临床资料及影像学征象与结节进展的关系，预测影响结节增长的主要因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线结节特征

共纳入354例GGN，其中男119例、女235例，中位年龄55.0（47.0，63.0）岁。平均随访（48.4±16.3）个月，整体随访时间24～90个月。训练集247例、验证集107例。训练集和验证集的结节分类（P=0.045）、肺部基础状态（P=0.004）和随访时间（P=0.049）差异均有统计学意义，其他参数差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1、2）。

2.2 预测模型特征参数筛选

单因素分析结果显示，训练集中稳定组和增长组年龄（P=0.002）、结节类别（P<0.001）、形态（P<0.001）、密度分布（P<0.001）、结节内血管通过（P<0.001）、分叶征（P<0.001）、毛刺征（P=0.001）、空泡征（P=0.011）、直径（P<0.001）、表面积（P<0.001）、體积（P<0.001）、质量（P<0.001）、CT值（P<0.001）、CT值标准差（P<0.001）、球度（P=0.002）的差异均有统计学意义。多因素Logistic回归分析结果表明年龄（95%CI=1.010～1.092，P=0.015）和质量（95% CI=1.002～1.067，P=0.035）是影响结节增长的独立预测因素。结节质量M=V×（平均CT值+1000）×0.001（M为质量，V为体积），球体体积V=3/4πR³（R为半径），因此，最终选择年龄、二维直径、平均CT值构建预测模型。

2.3 生长预测模型的建立和模型效能的评估

根据二元Logistic回归分析筛选出的变量年龄、二维直径、平均CT值，将其纳入预测GGN出现增长概率的logit模型，应用R软件建立logit模型，ln［P/（1-P）］=-1.300+0.043×年龄+0.257×二维直径+0.007×平均CT值，优势（odds，OD）=P/（1-P），当OD=1时，结节出现增长的概率与保持稳定的概率相等；当OD>1时，结节出现增长的概率更大；当OD<1时，结节更可能保持稳定。使用验证集对训练集预测模型进行外部验证，应用拟合优度检验检验预测模型对验证集中观察数据的拟合程度，并绘制预测模型检验图，结果显示验证集的观察值与预测值之间的差异无统计学意义（χ²=4.515，P=0.808），受试者工作特征曲线下面积为0.702，即模型具有良好的预测效能（图1）。

3 讨论

肺GGN是胸部CT中常见的影像学表现，是由肺泡内气体被液体与细胞成分置换所引起，导致局部肺组织的密度增高，在CT图像上表现为高于肺实质的密度，而又未掩盖肺纹理的高密度改变，且不伴肺门及纵隔淋巴结肿大、肺不张及肺炎等疾病^［7］。可以是感染、出血、水肿及局灶性间质纤维化等良性病变所致；也可为非典型腺瘤样增生、原位腺癌类腺体前驱病变或微浸润腺癌和浸润性腺癌类浸润性病变；部分也可为由坠积效应或呼吸运动伪影导致的假磨玻璃样改变。目前用于肺结节良恶性鉴别的预测模型较多，比如经典的Mayo模型^［15］和Brock模型^［16］，但较少有关于GGN生长的模型预测。

多数GGN在首次CT扫描发现后以影像学随访作为主要管理办法，根据长期随访的CT图像对比判断是否发生变化，对于稳定存在的结节进行持续随访监测，对进展结节根据其增长速度和影像学征象判断是进行手术干预还是继续随访。目前，已有报道多数GGN在首次CT筛查发现后的5年内稳定不变^［9-10］。因此，如果能在GGN初始检查阶段预测其增长趋势，可减少不必要的随访且无任何担心长期稳定结节的肺癌漏诊，还可减少患者的焦虑和医疗资源的浪费。本研究应用三维重建技术获取结节影像学定量参数，对比纳入研究的结节随访其变化情况，筛选出影响结节生长的相关影像学和临床特征参数，并根据初始CT图像中的定量特征和临床参数建立预测结节生长可能性的模型。

有研究表明空泡征、分叶征、毛刺征是肺GGN的恶性征象，但多数持续存在的GGN很少表现出这些影像学征象，尤其是稳定结节^{［10，15］}。Zhou等^［17］研究表明，结节大小和平均CT值是预测肺腺癌浸润性的最佳定量参数。de Hoop等^［18］比较52例肺GGN的直径、体积和质量测量值，发现质量是识别恶性GGN和检测GGN生长的最佳方法。本研究对训练集稳定组和增长组临床和影像学特征参数的比较分析结果表明，年龄和质量是影响结节增长的独立预测因素。质量是同时反映体积和密度的参数，虽然其变异性更小，但临床实际工作过程中很少直接使用质量这一参数。同时，对本研究所纳入结节进行球度值计算，结果显示GGN多近似球体。因此，本研究最终采用临床适用性更高的年龄、二维直径、平均CT值这3个参数进行建模预测结节生长概率。使用外部验证对训练集的预测模型进行拟合优度检验，模型效能良好。

Sun等^［12］对253例患者的随访CT图像进行分析，建立结合影像组学和临床特征的列线图模型预测GGN的生长，指出影像组学模型的ROC曲线下面积为0.836，优于ROC曲线下面积为0.772的临床模型。Tao等^［13］纳入CT值、直径、体积、质量这些几何特征参数，开发了卷积神经网络模型模拟肺结节CT图像变化。Liao等^［11］研究显示，质量增长是识别GGN生长的最敏感方法，与本研究预测GGN增长因素的结果相一致，然后，Liao等^［11］建立了深度学习模型和影像组学模型预测GGN的质量增长，结果表明与影像组学模型相比，深度学习模型具有更好的预测性能。本研究基于临床可视化参数建立的预测模型与既往研究相比可更直观判断结节生长概率，临床实用性和可操作性相对更高。

本研究存在一定的局限性。首先，數据来源于单一中心，存在选择偏倚，样本量也较小，纳入研究对象的男女比例失衡也可能与肺腺癌在不吸烟女性中发生概率更高有关；其次，与结节进展可能相关的恶性肿瘤史的研究样本量小，未将家族史、职业及心理情绪等因素纳入分析；再次，未将预测价值更高的纯GGN和混合GGN模型分开建立；最后，未将GGN的体积或质量变化纳入评价标准。

综上，本研究建立并验证了包含年龄、二维直径、平均CT值这3个参数进行的建模，以预测GGN的增长或长期稳定性。该模型取得了良好的效果，可为改进GGN的后续管理提供依据。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 陈志军：指导选题、思路设计和文章修改；周莹莹：参与选题、设计，负责数据收集、分析和文章撰写

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-04-08）