复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后危险因素及风险预测模型构建

秦德华,卜亚静,时昌立,安全,梁武龙

(郑州大学第五附属医院 伽马刀科,河南 郑州 450003)

脑胶质瘤为临床最为常见的颅内原发肿瘤,世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类将其分为Ⅰ～Ⅳ级,级别越高恶性程度越高,其中Ⅲ级、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤,与低级别脑胶质瘤对比治疗难度更大,生存率更低[1-2]。目前,临床针对高级别脑胶质瘤多采用手术、放疗及化疗的综合治疗,但仍有部分患者出现复发,若复发性高级别脑胶质瘤未得到及时治疗,将大大缩短患者生存期,威胁生命[3-4]。近年来,伽玛刀作为一种立体定向放射治疗手段被广泛应用于复发性恶性肿瘤的治疗中,可克服解剖学困难,具有手术不可比拟的空间优势,与常规放疗相比更为精准、安全[5]。陶真宁等[6]将伽玛刀立体定向放疗用于复发高级别脑胶质瘤的治疗中,验证了其治疗的安全性,并发现通过伽玛刀立体定向放疗能够提高复发高级别脑胶质瘤患者的临床生存率,但远期生存率仍较低,预后情况并不理想。因此,明确可影响复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后的因素,并建立系统的风险预测模型对于指导临床治疗方案的制定与改进具有重要意义。据此,本研究通过回顾性分析复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗患者临床资料,探索可影响其预后的因素并构建列线图风险预测模型,为及早明确预后不良的高危人群,及时实施干预措施提供经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审批通过,回顾性收集2019年1月至2022年1月于医院接受伽玛刀放疗的85例复发高级别脑胶质瘤患者临床资料,依据随访1 a期间预后情况分为病死组(40例)与存活组(45例)。纳入标准:(1)符合《胶质瘤多学科诊治(MDT)中国专家共识》[7]中高级别脑胶质瘤诊断标准,且原发病灶均接受开颅脑胶质瘤切除术,病理诊断明确;(2)首次手术结束后接受STUPP方案同步放化疗,且仅接受过1次放疗;(3)距末次治疗时间>6个月,且再次手术后病理明确为复发;(4)于医院规律接受并完成伽玛刀放疗方案,且在治疗后接受1 a随访;(5)病例资料及随访资料完整。排除标准:(1)认知功能、精神状态异常;(2)伴有心、肝、肾等重要器官功能障碍;(3)合并其他恶性肿瘤;(4)伽玛刀放疗前Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status,KPS)评分<70分;(5)伴有严重无法控制的高血压或颅内感染。

1.2 方法

1.2.1伽玛刀治疗方案

本次纳入患者均采用瑞典医科达公司生产Leksell perfexion型伽玛刀治疗系统进行治疗,具体步骤:依据患者头颅大小,在局麻下为其安装立体定位头架,随后应用飞利浦公司生产的achieva1.5型磁共振进行增强扫描,获取定位图像并传输至伽玛刀治疗系统,接着进行三维重建勾画靶区,计划靶区在肿瘤靶区边缘外放0.3～0.5 cm,设定靶区周边放射剂量为12～22 Gy,以50%等剂量曲线包绕病灶,进行放射治疗。

1.2.2随访方法

所有患者均于伽马刀放疗后接受规律随访,以门诊、电话随访为主,记录患者随访1 a期间存活情况。

1.2.3基线资料收集方法

应用医院电子病历系统,查阅本研究纳入的所有患者病例档案,收集一般资料情况,包括性别(男/女)、年龄、体重指数、婚姻状况、受教育程度(初中及以下/高中及以上)、吸烟史(有/无)、饮酒史(有/无)、合并高血压(是/否)、合并糖尿病(是/否)、原发肿瘤类型(间变性星形细胞瘤/间变性少突胶质细胞瘤/胶质母细胞瘤/弥漫性中线胶质瘤)、复发脑胶质瘤级别(Ⅲ级/Ⅳ级)、靶区周边剂量、复发脑胶质瘤最大肿瘤直径、放疗前KPS评分。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料对比

两组性别、体重指数、婚姻状况等一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05);病死组年龄、最大肿瘤直径均大于存活组,但靶区周边剂量、放疗前KPS评分低于存活组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组基线资料对比

2.2 复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后影响因素分析

经Cox回归分析显示,年龄、最大肿瘤直径为影响复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗病死的危险因素(HR>1,P<0.05),而靶区周边剂量、KPS评分为影响复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗病死的保护因素(HR<1,P<0.05)。见表2。

表2 复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后影响因素分析

2.3 复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后病死的风险模型结构

依据表2中回归系数构建复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后病死风险预测模型,采用Bootstrap内部验证法验证模型的区分度,如图1所示,C-index=0.876,说明该模型具有良好的区分度;绘制标准曲线显示,校准曲线与Y-X直线相近,模型准确度良好。

图1 复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后病死的列线图风险预测模型

3 讨论

伽玛刀放疗为治疗复发高级别脑胶质瘤的主要方案之一,可通过与各种影像诊断设备连接并依靠自身精准的自动定位系统自动设置靶点,优化治疗方案,避免人为误差,临床疗效确切[8-9]。但复发高级别脑胶质瘤患者病情多危重且复杂,治疗难度较大,导致预后情况不佳[10]。因此,明确复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后病死的危险因素非常必要。

本研究对85例接受伽玛刀放疗的复发高级别脑胶质瘤患者临床资料进行Cox回归分析发现,年龄、最大肿瘤直径为复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗后病死的危险因素,而靶区周边剂量、KPS评分为影响复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗后病死的保护因素。分析原因在于,随着年龄的增长,身体各项机能不断减退,年龄越大的患者往往合并更多的慢性基础疾病,使得病情更为复杂,无法获得理想治疗效果,并且年龄越大的患者心理承受能力越差,面对自身疾病的复发常表现出消极情绪,进而影响治疗效果[11-12]。本研究中所有患者在伽玛刀放疗前均接受手术治疗,而较大的肿瘤需在术中损伤更多的脑部面积,导致完全切除的概率较低,且肿瘤直径越大在一定程度上侵袭性较强,肿瘤浸润范围更广,经伽玛刀放疗后仍无法得到有效清除,从而影响预后[13]。伽玛刀放疗作为一种挽救性治疗手段,其原理为利用具有强大穿透能力的高能γ射线对病灶靶区进行照射,从而消灭肿瘤细胞,若靶区周边剂量较低,会降低对肿瘤细胞的消除能力,从而影响预后[14]。KPS评分为评估机体功能状态最常见的评分系统,患者得分越高表明健康状况越好,反之则表明其健康状况及机体功能较差,无法忍受治疗给身体带来的副作用,从而产生严重消极情绪,进而影响预后,增加病死风险[15]。最后,本研究依据Cox回归分析结果将上述影响因素纳入构建复发高级别脑胶质瘤伽玛刀放疗预后风险列线图模型,验证模型的C-index值为0.876,可见模型有一定区分能力,校准曲线Y与X直线贴合良好,可见模型有良好的准确度,准确性和预测效能良好。

基于以上影响因素的分析结果,临床可针对性采取以下措施:(1)加强对年龄较大患者放疗过程中各项指标的监测,并加强对其放疗后的随访力度,每周电话随访了解患者相关情况,缩短其返院随访时间并增加体检频率,增强对其指标变化的敏感性,若出现异常及时采取相应干预措施;(2)对复发高级别脑胶质瘤最大肿瘤直径较大的患者,在术前与责任医生了解患者病情,制定更为严密的手术方案,以最大可能在减少对脑组织损伤的同时尽量完全切除肿瘤,若未完全切除则需在伽玛刀放疗时尽量扩大靶区范围,以进一步消除残余肿瘤细胞;(3)在进行伽玛刀放疗时依据患者情况适当增加靶区周边剂量,以增加对肿瘤细胞杀灭程度;(4)针对KPS评分较低的患者在放疗前应采取相应措施,可采用营养或药物干预,以提高患者机体功能状态,提高其对伽玛刀放疗的耐受能力。

4 结论

年龄、靶区周边剂量、最大肿瘤直径、KPS评分为复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后的影响因素,基于以上因素构建的风险模型对于复发高级别脑胶质瘤患者伽玛刀放疗预后的预测价值较高,具有良好的临床应用价值。