85例结节性红斑患者复发因素分析

赖忆玲，廖明意，温燕华，郑 威，叶小英

（1.赣南医科大学第一临床医学院；2.赣南医科大学第一附属医院输血科；3.赣南医科大学第一附属医院皮肤科 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心分中心 银屑病规范化诊疗中心，江西 赣州 341000）

结节性红斑（Erythema nodosum， EN）是以皮下脂肪炎症反应为特征的炎症性疾病，典型临床表现为双下肢胫前皮肤触痛性红斑，好发于青年女性［1］。EN是由各种刺激因子引起的迟发性超敏反应，其病因不明确，可能与结核分枝杆菌、细菌、真菌、病毒、药物、炎症性疾病、内分泌因素以及肿瘤等相关［1-2］。EN诊断主要依据临床症状及病理学表现。有关EN的研究表明，C反应蛋白、发热、白细胞升高、关节炎等特征是EN发生的有关因素［3-4］，但对复发性EN的临床特征研究很少。结核感染是EN的重要病因，有研究［5-6］发现，原发性结核感染出现结节性红斑的可能性为100%。我国作为结核病流行病区之一，相关研究表明，结核感染占EN病因首位，尤其与复发性EN有明显的相关性［7-8］。但结核感染所致的EN常无典型的临床症状，实验室检查如痰涂片、痰培养与影像学检查等也可能无阳性结果，再加上其病理缺乏特异性，给临床诊断与治疗EN带来极大挑战［9-11］。EN常年反复发作极大损害患者身心健康。因此，临床上急需增加对结核感染导致EN的检出手段。结核菌素纯蛋白衍生物（Purified protein derivative of tuberculin，PPD）试验与结核感染T细胞斑点试验（T cell spot test of tuberculosis infection， T-SPOT.TB）是2种常见的诊断结核感染的检查方法，但未见2种试验方法结果与EN复发的相关研究。本研究探讨结节性红斑复发的有关因素，并探讨PPD试验及T-SPOT.TB与抗结核治疗后EN复发的相关性，有助于了解复发性EN的临床特征，帮助指导临床更准确地治疗，降低EN的复发。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年1月—2022年6月在赣南医学院第一附属医院诊断为EN患者的临床资料。从病历数据中提取患者的相关信息：名字、住院号、年龄、性别、主诉、入院日期、出院日期、相关检验结果、治疗方法等。纳入标准：⑴符合《中国临床皮肤病学》［12］中EN的临床表现或病理诊断；⑵对抗结核药物、氨甲蝶呤、硫酸羟氯喹、激素、沙利度胺等治疗药物无过敏；⑶配合随访。排除标准：⑴2周内使用过抗过敏药、免疫抑制剂和激素类药物者，1周内使用过外用药者；⑵患严重的肾功能障碍、艾滋病、乙型肝炎等；⑶孕妇或哺乳期女性；⑷依从性差，不能配合治疗者。患者及家属知情同意并签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会批准。

按出院诊断为EN筛选出101例患者，按纳入标准纳入94例患者，7例不符合纳入标准（5例随访失败，2例随访时病理诊断为非EN）；排除9例（癌症放化疗2例，尿毒症2例，肝硬化1例，妊娠或哺乳期女性2例，不配合治疗2例），最终有85例符合研究条件。按复发与否分为复发组26例，未复发组59例。

1.2 方法

1.2.1 临床特征及实验室检查分析患者临床特征中的性别、年龄、基础疾病、发病部位、病程；实验室检查结果中的C反应蛋白、白细胞数目、中性粒细胞数目、单核细胞数目、淋巴细胞数目。

1.2.2 治疗方法⑴抗感染：予青霉素类或喹诺酮类药物治疗1～3周（头孢呋辛2例，头孢克洛2例，哌拉西林他唑巴坦2例，左氧氟沙星3例，共9例）；⑵抗结核：对满足有结核感染临床表现，既往有结核病史、影像检查找到结核病灶，抗核抗体阳性，痰涂片抗酸染色阳性，T-SPOT.TB阳性，PPD试验阳性中的2项者，予规范抗结核治疗，其中仅T-SPOT.TB阳性、PPD试验一般阳性或强阳性其他结核检测结果阴性也行抗结核治疗（42例）；⑶激素及免疫抑制剂：予糖皮质激素局部注射或者系统使用、口服沙利度胺、硫酸羟氯喹、雷公藤（50例）；⑷综合治疗：使用上述⑴⑵⑶治疗方法中的任意2种或2种以上（17例）；⑸对症处理：卧床休息，抬高患肢，局部冷湿敷、避免过度运动；可予非甾体类药物抗炎止痛（17例）。

1.3 统计学处理采用SPSS 26.0软件分析数据，计量资料以均数±标准差表示，分类变量使用Pearson卡方、连续性校正或Fisher精确双尾检验，多组样本均数使用Bonferroni t检验进行两两比较。连续性变量使用独立样本t检验，临床特征及检验指标行多因素Logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者临床特征比较85例EN患者年龄8～77岁，平均（43.82±14.65）岁。2组性别、年龄、基础疾病、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），发病部位差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者临床特征比较

2.2 2组患者实验室检验结果比较2组患者白细胞数目、单核细胞数目、淋巴细胞数目比较差异无统计学意义（P＞0.05），C反应蛋白、中性粒细胞数目差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者实验室检验结果比较/n（%）

2.3 EN复发的多因素Logistic回归分析将临床特征及实验室检查中P＜0.10的因素纳入Logistic回归分析模型进行多因素分析，以C反应蛋白、白细胞数目、中性粒细胞数目、淋巴细胞数目、发病部位作为自变量，复发与否作为因变量，发现C反应蛋白偏高、发病部位是EN复发的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

2.4 T-SPOT.TB、PPD试验结果与EN复发分析85例研究对象中有40例做了T-SPOT.TB与PPD试验，T-SPOT.TB阳性且PPD试验阴性抗结核治疗后EN复发率为0，T-SPOT.TB阴性且PPD试验阳性抗结核治疗后EN复发率为71.4%，T-SPOT.TB阳性且PPD试验阳性抗结核治疗后EN复发率为10.0%，T-SPOT.TB阴性和PPD试验阴性抗结核治疗后EN复发率为16.7%，2种检测方法的试验结果与EN复发率有关（P＜0.05），见表4。

表4 40例T-SPOT.TB与PPD试验的检测结果与复发结果分析

3 讨论

EN是最常见的炎症性脂膜炎，可发生于任何年龄，但好发于18～34岁女性［13］。本研究患者年龄为8～77岁，平均（43.82±14.65）岁，男女比例为1∶3.47，符合EN的临床特征，也与相关文献报道一致［13-14］。其中性别差异可能与雌二醇影响TNF-D基因附近的肿瘤坏死基因中内含子1的多态性有关［15-16］。EN病因复杂，在不同国家、不同地区的病因差别较大，研究当地EN常见病因对临床诊疗具有重要意义［17］。本研究85例EN患者中发病时有基础疾病者28例，包括病毒、细菌感染及自身免疫疾病，无基础疾病者发病率高，复发率也较高，提示EN的复发可能与机体短时间的免疫状态相关。有研究［4，18］发现，发热、白细胞升高、C反应蛋白升高、血沉加快、咳嗽、咽痛、腹泻、关节炎和肺部病变等都是EN的发病因素。本研究发现，发病部位在四肢或全身、C反应蛋白升高与中性粒细胞数目偏高与EN复发有关，提示EN的反复发作可能与急性炎症累及的范围及短时间的炎症程度有关，EN病程大于6个月与复发无关，可能也证实了这一点。有研究［4，19］发现，C反应蛋白与EN的发病相关，并将其升高设为诊断依据。我们进一步分析发现，影响EN复发的独立危险因素为发病部位、C反应蛋白偏高（P＜0.05），提示C反应蛋白升高及发病部位在四肢或全身的EN患者更应该警惕EN的复发。但此次研究样本量过少，缺乏说服力，需要增大样本量进一步研究。

由于结核感染是EN的重要病因，而结核感染的检测手段中PPD试验也称为结核菌素纯蛋白衍生物试验，在普遍接种卡介苗的地区造成非常高的假阳性率，皮试的操作受多种因素的影响且结果的判断存在主观依赖性，导致诊断的特异性和敏感性低［20］。T-SPOT.TB运用的是结核分枝杆菌相应特异性抗原，该试验不会受到卡介苗接种以及其他类型非结核分枝杆菌感染等因素的影响，敏感性和特异性较高［21-22］。本研究发现，PPD试验与T-SPOT.TB 2项试验结果与EN复发相关。T-SPOT.TB阳性且PPD试验阴性抗结核治疗的复发率为0，可能是该项结果样本量过少所致，意义不大。其他3组中T-SPOT.TB阳性且PPD试验阳性抗结核治疗的复发率最低，为10.0%，提示两者联合应用可能会增加EN患者结核感染的确诊率。T-SPOT.TB阴性且PPD试验阳性抗结核治疗后的复发率最高可能与PPD试验的假阳性率高有关，对结核感染检出的特异性不高，导致非结核感染的EN患者接受了抗结核治疗，既要承担经济损失和心理压力，也要承受服用抗结核药物不良反应的影响，并且因未得到针对病因的治疗导致EN更易复发。T-SPOT.TB结果客观，受外界因素影响较小，多项研究［15，19，23-24］表明，T-SPOT.TB比PPD试验更能发现潜伏性结核感染。及时诊断结核感染对于有效治疗EN和防止感染在社区传播至关重要。两者联合应用对防治EN复发有积极作用。但本研究样本量较少，需要进一步研究。

综上所述，影响EN复发的独立危险因素为发病部位为四肢或全身、C反应蛋白升高。T-SPOT.TB联合PPD试验能更准确地检出EN患者结核分枝杆菌感染，对两者阳性患者进行规范的抗结核治疗可能有助于减少结核导致的EN复发，但仍需大样本的研究进一步证实。