振幅整合脑电图评估孕妇产前糖皮质激素治疗对早产儿脑发育的影响

吴迪 鞠俊 常贺生

（首都医科大学附属北京朝阳医院儿科，北京 100020）

随着产科和新生儿重症的救治技术不断提升，早产儿存活率也不断提高，尤其自产前糖皮质激素（antenatal corticosteroid, ACS）治疗广泛应用以来， 明显降低了新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）的发病率和病死率。目前，世界围产学会推荐对孕24+0～33+6周有早产风险的孕妇在产前7 d内进行ACS 治疗［1］。很显然，在ACS 广泛应用的同时势必要关注其对胎儿脑发育的影响。

振幅整合脑电图 （amplitude-integrated electroencephalography, aEEG）作为一种简单化的脑电生理检测技术，能反映脑电背景活动、睡眠周期等，可用于监测脑发育成熟度和疾病状态下的脑电活动状况，已成为新生儿重症监护病房评价脑功能的重要电生理监测手段［2］。既往研究发现ACS 治疗会对早产儿脑发育造成影响，但国内外相关研究仍较少且结论尚未统一［3-4］。此外，早产儿脑发育会随着早产儿经后龄（postmenstrual age, PMA）的增长逐渐成熟，但目前ACS治疗对早产儿脑发育影响的相关研究并未对早产儿胎龄进行分层后比较，或研究对象仅局限于晚期早产儿。因此，本研究对胎龄28+0～34+6周早产儿进行胎龄分层，通过aEEG分析比较ACS治疗对早产儿脑发育的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选择2019年1月—2023年7月于首都医科大学附属北京朝阳医院儿科治疗的胎龄28+0～34+6周早产儿211例为研发对象，其中产前接受单次足疗程地塞米松（每次肌内注射6 mg，q12h，共4次）促胎肺成熟131 例（ACS 组），未予ACS 治疗80 例（对照组）。参考《实用新生儿学》［5］和《新生儿振幅整合脑电图临床应用中国专家共识（2023）》［6］，结合早产儿胎龄分类及早产儿aEEG图形随胎龄的变化特点，将两组早产儿分别根据胎龄进行分层，即胎龄28+0～31+6周、32+0～33+6周、34+0～34+6周。本研究获得我院伦理委员会批准（2019-科-125）。

1.2 纳入与排除标准

纳 入 标 准：（1） 胎 龄28+0～34+6周 早 产 儿；（2）出生时无窒息抢救史；（3）aEEG 检查前未应用镇静剂或镇痛药物史；（4）临床资料完整。排除标准：（1）确诊为新生儿缺氧缺血性脑病、Ⅲ级或Ⅳ级脑室内出血、中枢神经系统感染、先天性遗传代谢性疾病、严重先天畸形、新生儿溶血病所导致的新生儿高胆红素血症；（2）未在相应窗口期完成相关检查者。

1.3 aEEG监测

使用英国LIFELINES aEEG 振幅整合脑电图仪进行床旁监测，按照国际10～20系统安放电极，采用8 通道，包括F3、F4、C3、C4、P3、P4、T3、T4，参考电极为Cz，选择P3～P4 导联进行比较，监测时间至少3 h。早产儿出生后24 h 内进行首次aEEG 监测（记为aEEG1），在生后5～7 d 进行第2次aEEG 监测（记为aEEG2）。aEEG 图形的判读由两名接受过aEEG培训的新生儿专业医师进行。

1.4 aEEG评价指标

对aEEG 图形按背景连续性、周期性（根据Hellström-Westas 分期，Ⅰ期为无睡眠周期，脑电背景活动无周期性变化，无法区分活动睡眠期和安静睡眠期；Ⅱ期为不成熟睡眠周期，波谱带可见一些周期性变化，但未出现典型的正弦样变化；Ⅲ期为成熟睡眠周期，波谱带呈光滑、周期性、正弦样变化，一个睡眠周期一般持续20 min 以上）、振幅下边界和波谱带宽4 个方面进行评估［6-8］，其中连续性采用aEEG监测时间段内连续模式比例进行评估。通过Burdjalov早产儿脑发育成熟度评分系统［7］对早产儿脑发育成熟度定量评价，见表1。

表1 Burdjalov早产儿脑发育成熟度评分系统

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行数据处理与分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Wilcoxon 符号秩和检验或Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验、Fisher 确切概率法。等级资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同胎龄分层内两组早产儿及其母亲临床资料比较

不同胎龄分层内ACS组和对照组早产儿性别、出生体重、胎龄、出生方式比较差异无统计学意义（P＞0.05）。胎龄32+0～33+6周早产儿中，ACS 组RDS 发生率低于对照组（P＜0.05），除此以外，各胎龄分层内两组早产儿并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。不同胎龄分层内两组早产儿母亲年龄及并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 不同胎龄分层内两组早产儿一般资料及并发症情况

表3 不同胎龄分层内两组早产儿母亲资料比较

2.2 两组早产儿组内aEEG1与aEEG2比较

两组早产儿组内aEEG2 相较于aEEG1，图形的连续模式比例更高、周期性更成熟、振幅下边界更高、波谱带宽更窄、Burdjalov 评分更高（P＜0.001），见表4。

表4 各组早产儿组内aEEG1与aEEG2比较

2.3 不同胎龄分层内两组aEEG1比较

胎龄28+0～31+6周早产儿中，ACS组周期性更成熟、振幅下边界更高（P＜0.05），而两组连续模式比例、波谱带宽及Burdjalov 评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。胎龄32+0～33+6周及34+0～34+6周早产儿中，ACS组连续模式比例更高、周期性更成熟、Burdjalov评分更高（P＜0.05）。见表5。

表5 不同胎龄分层内两组aEEG1比较

2.4 不同胎龄分层内两组aEEG2比较

胎龄28+0～31+6周早产儿中，ACS 组与对照组aEEG2各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。胎龄32+0～33+6周及34+0～34+6周早产儿中，ACS组连续模式比例更高、周期性更成熟、振幅下边界更高、波谱带宽更窄、Burdjalov评分更高（P＜0.05）。见表6。

表6 不同胎龄分层内两组aEEG2比较

2.5 随访

ACS 组与对照组早产儿在PMA 40 周时分别有51 例和36 例完成了20 项新生儿行为神经测定评分，ACS 组早产儿的评分高于对照组［38（37，40）分vs 38（37，39）分，Z=-2.312，P=0.021］。

3 讨论

RDS 是导致早产儿早期高病死率和高致残率的主要原因之一，ACS治疗的广泛应用明显降低了早产儿RDS 的发病率和病死率，是改善早产儿预后重要的产前治疗措施之一。然而ACS 治疗潜在的风险，尤其是对子代脑发育的影响一直存在争议。aEEG 对早产儿神经系统发育程度评估的应用日益广泛，国内外相关研究已报道不同胎龄早产儿aEEG成熟度的评估与神经发育变化相一致，能够较好地反映早产儿的脑成熟度，可用于早产儿脑功能的临床监测［9-13］。Vesoulis等［14］通过对早产儿生后进行aEEG 监测，证实早产儿aEEG 随着PMA 的增长而表现出窄带的上界电压逐渐降低，下界电压逐渐升高，波谱带宽逐渐变窄，睡眠-觉醒周期逐渐成熟。本研究分别对两组早产儿自身前后2 次aEEG 特征进行比较，同样证实无论是否进行ACS 治疗，早产儿均呈现随着PMA 的增长，其aEEG连续性及周期性逐渐成熟，窄带下边界电压逐渐升高，波谱带宽逐渐变窄的现象。

目前多数ACS 对于早产儿出生后早期神经系统疾病影响的研究显示，ACS治疗是出生后早期神经系统疾病的保护因素［15-16］，可以降低脑室内出血和脑室周围白质软化的发病率。然而在神经系统发育方面，ACS治疗相关的动物研究显示，单一疗程的倍他米松暴露会导致大脑重量下降［17］。Shany等［3］通过对ACS治疗早产儿生后的脑电图进行评估分析发现，ACS可以对早产儿中枢神经系统起到一定的稳定作用，但同时也造成了神经系统发育的延迟。但Laptook 等［4］对胎龄34～35 周早产儿aEEG 的研究结果显示，ACS 组相较于对照组aEEG 振幅下边界更高，提示ACS 治疗促进了脑发育成熟。本研究通过对胎龄28+0～34+6周早产儿进行aEEG 监测及分析发现，早产儿生后24 h 内监测的aEEG 结果提示ACS 治疗对不同胎龄早产儿脑成熟有一定程度的促进作用，与Laptook等［4］研究观点相一致。早产儿生后5～7 d 进行第2 次aEEG 监测，胎龄32+0～33+6周及34+0～34+6周早产儿中，ACS 组脑成熟度明显高于对照组。这一结果提示ACS 治疗对于生后早产儿的脑发育可能仍具有持续的影响。目前，多数研究认为胎儿脑发育的关键时期在孕晚期，此时脑灰质及脑表面折叠增加，脑沟回逐渐形成，脑皮质表面积、脑容量和脑重量增长，但早产会造成脑发育受阻［18-19］。然而，也有研究发现早产儿PMA 至足月时与足月儿的脑成熟度大致相当，但不同早产儿间存在很大个体差异［20］。结合本研究结果，提示ACS 的应用可能会在此脑发育关键期对早产儿脑发育起到一定的促进作用。

ACS治疗作为早产的主要治疗手段之一，其对早产儿的影响尤其是脑发育的影响需要更多的研究来证实。本研究以胎龄28+0～34+6周早产儿作为研究对象，应用aEEG作为评估手段探讨ACS治疗对早产儿脑发育的影响，发现ACS 治疗对早产儿脑发育起到促进作用。但由于本研究仅对生后短期内早产儿的aEEG进行评估分析，且样本量相对较小，因此ACS 对于神经系统发育的长期影响还需进行大样本、多中心的神经系统发育随访研究进一步证实。

作者贡献声明：吴迪负责研究方案设计、样本收集、aEEG 判读、数据录入及分析和文章的撰写及修改；鞠俊对研究提出思路及建议，并参与aEEG 判读；常贺生为课题负责人，对文章提出思路及建议。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。