白癜风的外用药治疗研究进展

雷 洁,蒋志欣

成都市龙泉驿区第一人民医院皮肤科，成都 610100

白癜风是一种原发性的、局限性或泛发性的皮肤黏膜色素脱失症，临床表现为损害处皮肤颜色减退、变白，组织病理显示表皮黑素细胞及黑素颗粒明显缺少，基底层多巴染色阳性的黑素细胞往往完全缺失［1］。白癜风的发病机制尚不清楚，目前最重要的一种说法是自身免疫学说。据研究，白癜风与很多其他自身免疫性疾病相关，在10%的白癜风患者中发现存在高水平抗黑素细胞抗体，而且在编码免疫调节蛋白的全基因组关联研究中也发现存在与白癜风相关的易感性位点，以及在白癜风活动性病变边缘观察到有炎症浸润。另外，在生物化学理论中，氧化应激的失衡也可导致黑素细胞损伤，白癜风患者体内过氧化氢水平的升高和过氧化氢酶失活印证了这一理论［2］。还有一种说法是黑素细胞损伤理论，该理论指出，细胞黏附缺陷导致黑素细胞脱离及在表皮层丢失，同时暴露自身抗原，激活免疫系统，导致黑素细胞损伤和凋亡［3］。白癜风的发生、发展是多种因素结合的结果，如遗传背景、对环境变化的敏感性、表皮微环境的改变、固有黑素细胞缺陷和自身免疫反应等［4］。目前治疗策略旨在阻止病情发展，实现色素沉着并防止复发。本综述讨论了白癜风的外用药治疗方案，希望对新的治疗方式和新药物的研发提供依据。

1 局部皮质类固醇药物（topical corticosteroids，TCS）

皮质类固醇对白癜风的主要治疗作用是调节和抑制炎症［5］。TCS 无论是卤米松还是丙酸氯倍他索，都属于强效药，被视为白癜风外用药的一线治疗药物。阳光照射区域对治疗的反应更好，而肢端区域通常表现出较差的反应［6］。对于身体的小区域建议使用高效TCS 治疗；而在对TCS 更敏感的区域，即面部、颈部、生殖器或三角区，药物吸收率高但容易出现更多不良反应，一般首选局部钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）或低效皮质类固醇。建议每天使用TCS，持续用药3 个月，此后，再采用间歇疗法，持续6 个月，如果3～4 个月后无反应，则应停止应用［7］。

在一项荟萃分析中，NJOO M D 等［8］研究了TCS 在局部白癜风中的有效性，强效TCS 平均有效率为56%，极强效TCS 平均有效率为55%。当TCS用作单一疗法时，为了增加治疗反应的有效性，可优选强效的TCS。

TCS 的不良反应包括萎缩、条纹、毛细血管扩张、多毛症和痤疮样反应［9］。最常见的局部不良反应是萎缩，这取决于多种因素，包括年龄、身体部位、TCS 的效力等［10］。除了局部不良反应外，全身吸收还可能导致肾上腺抑制。KWINTER J 等［11］对使用中、高效TCS 治疗的白癜风患儿进行了回顾性研究。结果表明，29%的患者皮质醇水平异常。而使用软类固醇，则可以将这些不良影响在患儿中降至最低，软类固醇是一种酯化的皮质类固醇类药物，保留了其局部抗炎作用，全身不良反应较少，如糠酸莫米松乳膏。

2 TCI

TCI 是一种新的免疫调节剂，是白癜风外用药治疗的一种较为理想的选择［10］。钙调神经磷酸酶是淋巴细胞和树突状细胞中的促炎蛋白，可诱导白细胞介素（interleukin，IL）-2 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的转录。TCI 通过抑制钙调神经磷酸酶发挥作用，其抑制细胞因子形成，并诱导黑素细胞和黑素母细胞增殖［12］。建议在头部和颈部使用他克莫司（0.03%或0.1%）和吡美莫司（1%）等TCI，其不良反应较小，无毛细血管扩张、皮肤萎缩等不良反应［13］。TCI 可以每日应用2 次，至少持续6 个月。当观察到有益效果时，可以根据治疗效果延长治疗。治疗期间建议每天适度晒太阳。TCI的另一种用法是在TCS 的间歇治疗方案中，在未使用TCS 的时段，可以使用TCI 来确保连续治疗。

LEE J H 等［14］在系统回顾和荟萃分析中证明了TCI 作为单一疗法的疗效，结果表明，55%的患者色素沉着率≥25%，38.5%的患者色素沉着率≥50%，18.1% 的患者色素沉着率≥75%。在儿童患儿中66.4%的患儿色素沉着率≥25%，31.7%的患儿色素沉着率≥75%。面部和颈部的反应最好，其次是躯干和四肢，手和脚的反应最差。在CHANG H C等［15］的荟萃分析中，比较了TCI 和TCS 的疗效，在≥50% 的色素沉着患者中，单用TCI 效果不如TCS，但两者对于色素沉着≥75%的患者效果差不多。EBRAHIM H M 等［16］进行了一项研究，比较了在局部稳定型白癜风患者中单独使用0.1%他克莫司软膏或与微针（细针在皮肤上形成微孔）联合使用的情况。2 组均每日应用他克莫司软膏，联合组每2 周加用1 次微针，持续12 个疗程。结果显示，联合组50%的患者早期色素沉着率达到了75%，而单药治疗组只有29.92% 的患者达到此治疗效果。ABD-ELAZIM N E 等［17］在一项针对稳定型全身性白癜风患者的随机安慰剂对照研究中研究了另一种组合，在每个患者中，选择3 个大小相似的病变。一个病灶每天用0.03%的他克莫司软膏治疗，另一个病灶每月用微细磨皮（轻微擦伤皮肤）和0.03%的他克莫司软膏联合治疗，最后一个病灶用安慰剂治疗。联合治疗组65.7%的患者表现中等以上色素沉着（色素沉着率≥50%），高于他克莫司软膏单独治疗的效果（25.8%的患者）。

TCI 的不良反应包括烧灼感、瘙痒和感染易感性增加。

3 维生素D 类衍生物（vitamin D derivatives）

维生素D 来源于饮食或由人皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射而成。维生素D 活化的经典途径是在肝脏中通过羟基化生成25-羟基维生素D3，随后在肾脏中转化为具有生物活性的1，25-二羟维生素D3。活性维生素D3的另一个来源是通过抗原呈递细胞、T 细胞和B 细胞将25-羟基维生素D3代谢为活性形式的1，25-二羟维生素D3［18］。1，25-二羟维生素D3及其类似物是具有免疫调控作用的激素，抗原呈递细胞和T细胞是其主要靶细胞，它们能诱导抗原呈递细胞（antigen presenting cells， APC）产生耐受性，抑制辅助性T 细胞1（helper T cell 1， Th1）型免疫反应，增加调节性T细胞的数量。这些免疫调控作用主要通过维生素D 受体（vitamin D receptor， VDR）介导［19］。目前临床治疗药物主要有他卡西醇、卡泊三醇和钙泊三醇。单独使用局部维生素D3类似物（D3A）治疗白癜风无效，但由于其免疫调节作用抑制T 细胞活性、促进黑素细胞发育和诱导黑素生成，因此可作为其他疗法的佐剂［20］。

有研究者给予308 nm 准分子光联合钙泊三醇倍他米松软膏治疗取得了良好疗效［21］。KUMARAN M S 等［22］在一项随机对照试验中研究了0.005%钙泊三醇和0.05%二丙酸倍他米松联合治疗的疗效，每种药物单独或联合应用于局部白癜风患者。结果显示，钙泊三醇组6.7%的患者、倍他米松组13.3%的患者和联合组26.7%的患者分别出现了明显的色素沉着（50%～75%）。钙泊三醇组、倍他米松组和联合用药组分别有33.3%、46.7%、46.7% 的患者出现中度色素沉着（25%～50%）。所有患者的色素沉着率均未超过75%，但联合治疗导致色素沉着更快。另外，使用微针可以增加药物的经皮吸收。IBRAHIM Z A 等［23］将微针与钙泊三醇和倍他米松软膏联合使用，与使用微针联合他克莫司软膏进行了比较研究。同一患者在身体2 个不同位置的病变使用了2 种不同的治疗方案。每天涂抹乳膏，每2 周进行一次微针，最多12 次。与钙泊三醇和倍他米松联合使用，60%的患者出现76%～100%的色素沉着，结论是钙泊三醇和倍他米松联合使用微针治疗效果更好，而且对普通治疗抵抗部位（肘部、膝盖、四肢和肢端）也有效。

D3A 对儿童和成人都是安全的，相关文献只报告了局部轻微刺激反应。

4 假过氧化氢酶/超氧化物歧化酶（pseudo catalase/superoxide dismutase, PSD）

氧化应激和过氧化氢（H2O2）的积累在白癜风的发生、发展中起着至关重要的作用。白癜风患者表皮中H2O2水平明显升高［24］。而H2O2诱导的提前衰老的黑素细胞存在黏附缺陷，与周围角质形成细胞黏附减弱，容易经表皮脱失而发生白斑［25］。并且H2O2抑制酪氨酸酶活性，也使过氧化氢酶失去活性。这种氧化损伤和抗氧化酶系统之间的不平衡在黑素细胞破坏中起着重要作用。因此，一些研究人员试图用假过氧化氢酶来代替受损的过氧化氢酶。PSD以往是一种被认为对白癜风有治疗作用的外用凝胶。但结果表明，PSD 治疗白癜风无明显疗效。在NAINI F F 等［26］使用局部PSD 凝胶进行的一项随机安慰剂对照试验中，未观察到病变区域和滤泡周围色素沉着的显著变化。SCHALLREUTER K U等［27］在儿科人群中进行的一项研究中，患者每日2 次局部使用假过氧化氢酶PC-KUS 后再用低剂量窄谱中波紫外线UVB（nb-UVB）照射治疗。结果表明，治疗的71 名患儿中有70 名患儿的白癜风停止进展；92.9% 的儿童面部/颈部、78.6% 的儿童躯干、72.7%的儿童四肢和9.4%的儿童手/脚出现色素沉着。ALSHIYAB D M 等［28］进行的另一项研究，将0.1%他克莫司软膏与0.1%他克莫司软膏加局部PSD 凝胶治疗局部白癜风的疗效进行了比较，结果表明，2 组色素沉着百分比无显著差异。以上研究提示，局部使用PSD 治疗白癜风疗效并不确切。目前尚缺乏关于假过氧化氢酶不良反应和安全性的信息。

5 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）

5-FU 是一种广谱抗肿瘤药物，外用5-FU 主要被用于治疗一些以高有丝分裂率为特征的皮肤病，该药物治疗的局部可出现色素沉着反应，白癜风的治疗正是利用了该特性。5-FU 导致局部色素沉着的机制可能为其抑制DNA 合成，对表皮细胞产生选择性细胞毒性，抑制了表皮上皮化，为黑素细胞再生提供时间和空间条件，而且创伤激发了表皮的炎症反应，使表皮环境中的生长因子、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、细胞外基质成分等上调，刺激了黑素生成、黑素细胞增殖和迁移［29］。

TSUJI T 等［30］报道了5-FU 单药治疗的疗效。表皮擦伤后涂抹5%5-FU 乳膏，每日1 次，持续7～10 d，64%的患者观察到＞75%的色素沉着。另外一些研究将激光治疗与局部外用5-FU 相结合。ABDELWAHAB M 等［31］进行了一项研究，以评估5-FU 与Er-YAG（铒激光）联合治疗非节段性白癜风的效果。联合治疗组中Er-YAG 激光光斑尺寸为4 mm，能量为60 J·cm-2，每次使用激光消融病变处2～3 遍，治疗终点反应为点状出血，每4～6 周接受1 次治疗，连续治疗3 次。每次激光治疗后，每天使用5-FU 乳膏，持续2 周。结果联合治疗组中患者色素沉着率为70%（平均标准差为12%±7%），73.3%的患者为轻度色素沉着，10%的患者为中度、重度色素沉着；单一5-FU 治疗组中的患者色素沉着率为5%（平均标准差为1.4%±0.8%）。ANBAR T 等［32］也使用Er-YAG 激光与局部5-FU 联合治疗甲周白癜风。激光的光斑尺寸为5 mm，能量为2.1 J·cm-2，治疗终点反应为点状出血，通常需要治疗3 遍。激光治疗后每天局部涂抹5%5-FU 乳膏，直到出现红斑、中度渗出和结痂等炎症反应后停止使用5-FU 乳膏。重复使用Er-YAG 激光与5-FU 乳膏治疗，直到100%恢复色素，或连续治疗3 个疗程，如未观察到色素进一步改善则停止。结果是33.3% 的患者有重度（≥75%）色素沉着，33.3% 的患者有中度（26%～74%）色素沉着，33.3%的患者有轻度（≤25%）色素沉着或无色素沉着。MOHAMED H A 等［33］研究了CO2激光与局部外用5-FU 联合治疗肢端白癜风的疗效。CO2激光器参数选择为2 级脉冲，频率为1～2 Hz，功率为0.9 W，使用单点手持件传送单脉冲。在激光磨损区域，每日施用5-FU，持续7 d，每月重复CO2激光治疗，直到愈合或最多5 次。结果显示，49.8%的病灶出现＞75%的色素沉着，6.1%的病灶出现50%～75%的色素沉着。MINA M 等［34］进行了一项研究，将微针与局部他克莫司或局部5-FU 进行了比较。每名患者治疗2 片白癜风。首先，使用微针以最低速度在白癜风部位进行水平均匀滚动，深度为0.25～0.50 mm（根据皮肤厚度），然后用5-FU（50 mg·mL-1）溶液处理1 个贴片，另一个贴片用0.03%的他克莫司软膏处理。在后续治疗中，每天使用5-FU 或他克莫司贴片1 次，治疗2 周。微针结合局部治疗每2 周重复1 次，最多12 次。5-FU 联合治疗的结果显示，48%的患者出现＞75%的色素沉着，4%的患者出现＞50%～75%的色素沉着，20%的患者出现26%～50%的色素沉着。而他克莫司组的结果显示，16%的患者出现＞75%的色素沉着，24%的患者出现＞50%～75%的色素沉着，36%的患者出现26%～50%的色素沉着。结果表明，微针联合局部外用5-FU 效果更好，且5-FU 组对色素沉着的反应也更快。

5-FU 的不良反应是色素沉着、瘢痕、感染、溃疡和伤口延迟愈合。

6 甲氨蝶呤（methotrexate ,MTX）

MTX 是一种叶酸拮抗剂，有报道称其可以减少产生TNF-α的T 细胞数量，从而具有抗炎、免疫调节和抗增殖作用。在最近的一份病例报告中，1 名稳定型白癜风患者在接受局部1%MTX 凝胶治疗（每日2 次，持续12 周，同时补充叶酸）后观察到显著的色素沉着，其未报告局部或全身不良反应，还需要进一步研究以确定MTX 的疗效和安全性［35］。

7 前列腺素F2α 衍生物（prostaglandin F2α derivative，PF2A）

PF2A 是常见的一类治疗开角型青光眼的药物，不良反应主要为多毛症和眶周色素沉着，基于该不良反应，PF2A 被用于治疗白癜风。这种色素沉着的机制似乎是由于黑素合成的增加［36］。

在KANOKRUNGSEE S 等［37］进行的一项初步研究中，与0.1%他克莫司软膏相比，评估了0.01%比马前列素溶液对非节段性面部白癜风患者的疗效。2 种外用药物每日2 次，持续12 周。比马前列素组和他克莫司组分别有60%、50%的患者出现色素沉着。此外，比马前列素组和他克莫司组分别有20%、10%的患者色素沉着率＞50%，但2 组比较差异无统计学意义。NOWROOZPOOR DAILAMI K等［38］在双盲临床对照试验中评估了拉坦前列素的疗效。入选的患者有全身性或局部性白癜风累及眼睑。每日2 次施用0.005%拉坦前列素凝胶，持续12周，并与安慰剂进行比较，结果显示，病例组和对照组的色素沉着改善程度分别为45.66%±14.87%、2.37%±0.85%，接受外用药物组显示出有效的色素沉着（P＜0.000 1），与治疗前比较，治疗后病例组疗效显著，而安慰剂组疗效未变化。

PF2A 的不良反应很小，常见为多毛症和色素沉着。

8 碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）衍生肽

bFGF 在白癜风中的作用是黑素细胞迁移。SUBHASHINI P K 等［39］在接受0.1%bFGF 溶液或0.1%戊酸倍他米松软膏单一治疗的患者的对比研究中评估了bFGF 作为单一治疗的疗效。2 组每天外用各自的药物，持续16 周。结果显示，bFGF 组45%的患者出现＞75%的色素沉着，35%患者出现50%～75%的色素沉着，20%的患者出现＜50%的色素沉陷，而倍他米松组分别为0%、7%、13%。此外，倍他米松组80%的患者无反应。SHAH B 等［40］对稳定型白癜风患者使用bFGF 相关十肽溶液与0.1%他克莫司软膏联合治疗，与0.1%他克莫司单药治疗相比，进行了一项开放、随机、前瞻性研究。2种方案均每日进行。在6 个月的中期分析中，联合治疗组22.5%患者的色素沉着率＞50%，而单药治疗组患者为6.8%。

bFGF 的不良反应包括皮肤干燥、灼热感和皮肤刺激。

9 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂

JAK 是一类新的靶向药物，是一个细胞因子家族，包括托法替尼（JAK 1/3 抑制剂）和鲁索替尼（JAK 1/2 抑制剂）等［41］。细胞毒性CD8+T 淋巴细胞是白癜风中黑素细胞破坏的最终效应器，JAK 抑制剂主要通过抑制JAK 阻断干扰素γ-JAK-信号传导和转录激活因子通路（IFNγ-JAK-STAT 通路）及趋化因子（CX-C 基序）配体9（CXCL9）、趋化因子（C-X-C 基序）配体10（CXCL10）产生达到阻断细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）对黑素细胞的特异性杀伤作用［42］。

ROTHSTEIN B 等［43］对11 名白癜风患者进行了2 期开放式研究。1.5%鲁索替尼乳膏每日使用2 次，每次用量限制在10%体表面积内或每次涂抹最多3.75 g，持续20 周。使用白癜风面积评分指数（vitiligo area scoring index， VASI）评估结果，9 例完成试验的患者总体平均改善率为27%，差异有统计学意义，面部病变的反应优于其他部位。ROSMARIN D 等［44］最近的一项多中心2 期随机双盲研究评估了与安慰剂相比，3 种不同含量（0.15%、0.5%、1.5%）的鲁索替尼乳膏的疗效和安全性，持续时间长达52 周。患者被分为4 个不同的组：1.5%每日2 次，1.5%每日1 次，0.5%每日1 次和0.15%每日1 次。用治疗第24 周时面部白癜风面积评分指数（facial vitiligo area scoring index， F-VASI）与基线相比改善≥50%的患者比例（F-VASI50）来评估疗效，每日1 次和2 次外用1.5%鲁索替尼乳膏的患者F-VASI50 比例分别为50%、45%，显著多于安慰剂组的3%。MOBASHER P 等［45］对16 名白癜风患者进行了一项每日2 次使用2%托法替尼乳膏的开放式研究。值得注意的是，研究期间允许患者同时使用TCS、TCI、补充剂或光疗。81.2%的患者出现色素沉着。此外，4 名患者的色素沉着率＞90%，5 名患者的色素沉着率为25%～75%，4 名为5%～15%，2 名患者无变化，1 名患者进展缓慢，与其他部位相比，面部病变改善更多。

系统使用JAK 抑制剂存在继发感染、肿瘤、血细胞数量下降等严重不良反应风险，临床更推荐外用JAK 抑制剂治疗白癜风［46］。外用JAK 抑制剂的不良反应包括红斑、瘙痒、色素沉着过度和短暂性痤疮［42］。

1 0 总结

综上所述，治疗白癜风的外用药物种类众多，应根据白癜风的类型、进展情况和所用药物的不良反应进行个体化设计来选择合理的治疗方案及药物。在看到治疗希望的同时也要意识到，治疗白癜风的方法都是有限的，没有已知的治疗方法可以在所有患者中持续产生色素沉着，这需要进一步的基础研究和临床研究，以更好地了解白癜风的发病机制，为治疗白癜风和新药的研发提供依据。