扩大盆腔淋巴结清扫术对中高危前列腺癌患者预后的影响

杨帮东 刘瑞强 史建华 杨 超

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是临床常见癌症，以老年人群多发［1］。几乎所有临床局限性PCa 患者在根治性前列腺切除术中都进行了盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection ，PLND），而对于PLND 的具体清扫范围，目前临床研究尚未有明确规范。对于是否所有PCa 患者都需要行扩大盆腔淋巴结清扫术（extend ednode pelvic lymph dissection，ePLND），学界尚无定论。PCa 分为低危、中危、高危3 种类型，有证据显示在低风险PCa 患者中，可以不应用PLND［2］。然而， ePLND 在中高危PCa 患者中的作用尚存在争议。根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）+ePLND 被认为对高危 PCa 患者疗效甚佳［3］。亦有研究指出，在机器人辅助RP 手术中，与标准盆腔淋巴结清扫术（standard PLND ，SPLND ）相比，ePLND 可导致更多的淋巴结（lymph node，LN）切除和LN 阳性率［4］。中高危PCa 患者仍存在明显的淋巴结转移（lymph node involvement， LNI）风险，并不能省略或限制这些个体中PLND 的清扫范围［5］。关于ePLND 在中高危PCa 患者中的疗效，目前国内研究少见报道。为明确ePLND 在中高危PCa 患者中的应用价值本研究拟通过回顾性分析，探讨ePLND 对中高危PCa 患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年5月至2020年12月在濮阳市人民医院（1 309例）和安阳市人民医院（1 163例）进行RP 治疗的中高危PCa 患者2 472例。年龄49～86 岁，平均（61.08±7.82）岁 。Gleason 评分为7～10分，平均（8.25±1.02）分。术前前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）10.12～101.34 ng/mL，平均（60.02±10.56）ng/mL。前列腺体积13.14～72.38 mL，平均（29.15±15.54）mL。2 472例中高危PCa 患者的穿刺活检针数阳性率10.00%～100.00%，平均（65.02±13.18）%。清扫出淋巴结7～29 枚，平均（12.22±4.24）枚。中危患者1 573例，高危患者899例。患者住院3～27 d，平均12（5，14）d。根据PCa 患者是否行ePLND，将其分为ePLND 组和非ePLND 组。非ePLND 患者189 人，ePLND 组患者2 283 人。本次调查的2 472例PCa 患者中，189 人未进行ePLND，未行ePLND 率7.65%。所有患者在术前和/或术后均行内分泌疗法。应用最大限度雄激素阻断，治疗时间为12～37 个月。术后并发症情况：淋巴漏429例；尿瘘84例；下肢水肿29例；尿路感染26例；吻合口出血20例；吻合口狭窄17例。

纳入标准：①年龄≥18 岁；②病历资料无重要数据缺失；③经病理检查确诊PCa；④符合中高危PCa 定义［6］，中危患者前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）10～20 ng/mL，Gleason 评分7 分，临床分期T2b； 高危患者PSA ＞20 ng/mL），Gleason 评分＞8 分，临床分期≥T2c。排除标准：①病历资料不完整、不规范；②合并其他良恶性肿瘤；③合并严重感染性、传染性疾病；④合并免疫系统疾病；⑤严重脏器功能不全。本次研究经过医院伦理审批。濮阳市人民医学伦理审批号：20100214；安阳市人民医院医学伦理审批号：20100129。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 对患者的病历资料进行回顾性分析，手术均由同一协作组医师进行。对比分析两组患者术后5年的预后指标如：生化复发（biochemical recurrence，BCR） 、远处转移、肿瘤特异性生存率（cancer specific survival，CSS）、总生存率（overall survival，OS）。BCR 定义［7］：PR 后，未行放射治疗和内分泌治疗的前提下，PSA 值在随访过程中连续2 次≥0.2 μg/L；远处转移定义：PR 后，在距离前列腺比较远的组织或器官发生转移性病灶。CSS 定义：PR 后带瘤生存的概率；OS 定义：PR 后的总体生存率。

1.2.2 随访状况 患者于术后前3 个月每月行1 次随访，此后每3 个月进行1 次随访。2年后为每6 个月进行1 次随访。随访方式为门诊复查。患者随访时间为13～107 个月，中位随访时间56（24，72）个月。其中ePLND 组患者随访时间为13～105 个月，中位随访时间61（36，45）个月；非ePLND 组患者随访时间17～107 个月，中位随访时间53（35，72）个月。ePLND 组患者失访69 人，失访率3.02%；非ePLND 组患者失访5人，失访率2.65%。即两组失访率均在设计之限下，能满足研究需求。

1.2.3 协作组质量控制 由濮阳市人民医院牵头，濮阳市人民医院和安阳市人民医院协同成立项目协作组，协作组的核心骨干即本文4 位作者。所有手术医师均进行3 次以上的培训和手术协作观摩。每台手术均有核心骨干亲自参与并全程录像。

1.3 统计学方法 使用SPSS 23.0 进行研究资料分析。正态分布的计量数据以±s描述。两组间的比较为成组t检验或校正t检验。偏态数据以M（P25，P75）描述，两组比较为成组秩检验。计数资料以例数及率描述。两组间比较为χ2检验或校正χ2检验。此外，各预后结局终点的时间队列资料建立Kaplan-Meier 乘积限生存曲线模型。 预后各结局发生的影响因素分析为Cox 回归。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者仅年龄差异有统计学意义（P＜0.05），其它各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者围术期一般资料比较

2.2 患者手术5年后治疗结局指标的比较—Kaplan Meier 生存率分析 本次调查2 472例患者中，围术期死亡27例，围术期死亡率1.09%。患者出现BCR 的时间是术后1～57 个月；患者发生远处转移的时间是术后1～73 个月。术后5年内BCR 患者1 503例，5年BCR 率为60.80%；术后5年内远处转移1 019例，远处转移率41.22%。术后5年内PCa 特异性死亡129 人，生存2 343 人， 5年CSS 率为94.78%；术后5年内死亡总数387 人，生存总数2 085 人，5年总生存率为84.34%。见表2。由比较结果知，是否进行ePLND 的两组4 个结局指标，经Kaplan Meier 生存率分析和Log-rank 检验，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示这些结局指标的变化和是否进行ePLND无密切关联。见图1。

图1 两组患者手术后5年治疗结局数据的Kaplan-Meier曲线

表2 两组患者手术后5年治疗结局比较[例（%）]

2.3 患者预后的影响因素 进一步探讨ePLND 组患者各预后结局的影响因素，设计为比例风险Cox 回归。分别以BCR、远处转移、CSS、OS 等4 个结局发生状况为应变量，赋值1=发生或死亡，0=否，t=发生结局的时间。自变量就以前述表1 中所列指标尽数纳入。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。

①BCR：Gleason 评分≥8 分、肿瘤临床分期≥T3、术前血清PSA＞20 ng/mL、穿刺活检针数阳性率≥65%、精囊侵犯是PCa 患者术后5年发生BCR 的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 ePLND患者术后5年BCR影响因素的Cox回归分析结果

②远处转移：Gleason 评分≥8 分、肿瘤病理分期≥T3、肿瘤临床分期≥T3、术后切缘阳性、穿刺活检针数阳性率≥65%是PCa 患者术后5年发生远处转移的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 患者术后5年远处转移影响因素的Cox回归分析结果

③CSS：年龄≥70 岁、术前血清PSA＞20 ng/mL、Gleason评分≥8 分、肿瘤病理分期≥T3、肿瘤临床分期≥T3、术后切缘阳性、穿刺活检针数阳性率≥65%是PCa 患者术后5年肿瘤特异性生存的危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5 患者术后5年CSS影响因素的Cox回归分析结果

④OS：年龄≥70 岁、术前血清PSA＞20 ng/mL、Gleason评分≥8 分、肿瘤病理分期≥T3、肿瘤临床分期≥T3、穿刺活检针数阳性率≥65% 是PCa 患者术后5年总生存的危险因素（P＜0.05）。见表6。

表6 患者术后5年OS影响因素的Cox回归分析结果

3 讨论

ePLND 在PCa 患者中的治疗价值仍在争论中，并且缺乏解决这一空白的前瞻性研究。国外学者报道，盆腔淋巴结侵犯是PCa 患者病情进展的预测因素［8］。但本次研究通过回顾性分析发现，更进一步的盆腔淋巴结清扫并不会改善患者预后，ePLND 不是PCa 行RP后发生BCR 的影响因素。PCa 的BCR 往往预示着癌症复发。Meta 分析显示，与SPLND 和局限盆腔淋巴结清扫术 （limited PLND，lPLND） 相比较， ePLND 显示与LN 数量、LN 阳性率和安全性相关的益处，然而ePLND并没有降低BCR［9］。2020年一项针对中高危PCa 患者的随机试验结果显示，与lPLND 相比较，ePLND 并不能在预期范围内减少PCa 的BCR［10］。在高危PCa 患者中，ePLND 组手术时间明显长于lPLND，新辅助治疗结合lPLND 和ePLND 的5年无BCR 生存率分别为84.9%和54.7%（P＜0.001）［11］。前瞻性的随机试验发现，淋巴结的扩大切除并没有在预期的范围内减少前列腺癌的BCR［10］。

本研究通过Cox 回归发现，不进行ePLND 亦不会对患者术后5年OS 产生不利影响。在LNI 发生率超过5% 的PCa 患者中，RP+ePLND 与体外放射治疗（externalbeamradio-therapy，EBRT）+ 近距离放疗（brachy therapy，BT） 的生存率无明显差异［12］。

国外报道，在无LNI 的中高危PCa 患者中，更广泛的PLND 可以降低癌症特异性死亡率（cancer-specific mortality，CSM）［13］。腹腔镜下筋膜外PR+ePLND 联合内分泌治疗对局部高危Pca 患者总体控瘤效果好［14］。但是本研究发现，未行PLND 不会影响患者的CSS。一项针对127 824例PCa 患者的研究发现，无PLND 的生存率低于不存在淋巴结侵犯行PLND 的患者。然而，这一差距不大（10年为0.8%）。此外，在局部晚期PCa患者中未观察到PLND 对生存的益处［15］。

本次研究中，ePLND 并不是中高危PCa 患者术后5年内发生远处转移的预测因素。这是一个新发现，既往研究并没有探讨过ePLND 和PCa 患者远处转移的关系。

目前研究对于ePLND 的适应证、最佳范围和治疗益处尚不清楚。虽然有证据显示，与标准盆腔淋巴结清扫术相比较，PR 联合ePLND 可以为局限性Pca 患者提供更好的预后［16］。PR 联合ePLND 可以改善极高危局部进展期Pca 患者术后病理结果［17］。ePLND 仍然是前列腺癌淋巴结转移评估的金标准［18］。但亦有报道，ePLND 会对患者预后产生不利影响。ePLND 可增加PCa 患者术后并发症发病率［19］，提高其再住院风险［20］。而本次研究结果显示，未行ePLND 不会影响中高危PCa 患者RP 预后。应用基于磁共振的影像学研究可以明确哪些PCa 患者可安全地避免行ePLND［21］。

本次研究的局限性在于，作为一项基于病历资料的回顾性研究，术者在决定是否对中高危PCa 患者行ePLND 时，具有个人好恶倾向，会选择一些具有不利肿瘤特征的患者行ePLND，这可能影响本次研究结果并掩盖了ePLND 的益处。期待未来的前瞻性、多中心、随机试验进一步明确ePLND 在中高危PCa 患者中的应用价值。