代谢组学在代谢性脑血管病中的应用研究

钟文华，薛婧，许杰，

相较于代谢性心血管病，代谢性脑血管病的异质性更强，其主要的代谢危险因素包括高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖等传统代谢危险因素以及炎症、肠道菌群紊乱等残余代谢危险因素[1]。代谢组学作为基因型和表型之间的桥梁，被广泛应用于生物标志物发现、脑血管病风险预测、疾病早期诊断以及疾病发生发展的机制探索等方面[2-3]。2023年，美国心脏学会发布代谢性心血管病科学声明，从新视角探讨了代谢组学和脂质组学在代谢性心血管病早期诊断（特别是生物标志物探索）等多方面的应用[4]，为代谢组学和脂质组学在代谢性脑血管病领域的应用研究提供了借鉴。

1 代谢组学在代谢性心脑血管疾病中的应用

代谢组学相较于基因组学、表观遗传组学、转录组学和蛋白组学，是最接近表型的一种组学技术[5]。代谢组学能够提供生物学过程的全景图，包括线粒体功能，脂质、氨基酸和脂肪酸代谢，糖酵解，三羧酸循环，肠道微生物功能，酶解以及外源化合物相互作用等，目前已被广泛应用于心脑血管代谢疾病的研究。

在一项纳入367例急性卒中患者的研究中，研究者使用质谱法对144种循环代谢物进行了量化，并评估了不同代谢物区分心源性和非心源性缺血性卒中的能力。该研究发现，心源性栓塞型缺血性卒中患者的三羧酸循环中间体琥珀酸、α-酮戊二酸和苹果酸水平显著高于非心源性栓塞型缺血性卒中患者，同时，琥珀酸还与左心房扩大和亚临床心房功能障碍有关。这些结果表明，琥珀酸可能是介导或预测心源性栓塞型缺血性卒中的潜在靶点[6]。

支链氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）主要包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，是能量合成和线粒体分解代谢反应的必需氨基酸。有研究认为，BCAA代谢与心脑血管疾病密切相关[7]。除饮食摄入外，循环BCAA主要来源于肠道菌群。有研究显示，心脏代谢风险较高者肠道菌群的种类和数量更多，其合成并释放到血液循环中的芳香族氨基酸和BCAA也更多，这提示BCAA代谢可能对心脑血管具有损害作用[8]。一项纳入223例肥胖青年和71例正常体重青年的横断面研究显示，肥胖青年的血清BCAA水平高于正常体重青年[9]。BCAA分解代谢的第一个步骤是在BCAA转氨酶的作用下进行可逆反应，生成支链α酮酸及谷氨酸，因此支链α酮酸的水平升高，提示BCAA的代谢过程可能存在异常[10]。一项针对青少年人群的研究显示，与正常体重的受试者相比，肥胖者血清中α-酮异己酸酯和α-酮-β-甲基戊酸酯的水平较低，表明BCAA的分解代谢产物或可作为评估代谢风险的生物标志物[11]。一项纳入了4761例不同年龄段（8岁、16岁、18岁和25岁）人群的纵向研究结果表明，BCAA与2型糖尿病的发生风险具有相关性，其中18岁人群的2型糖尿病风险与BCAA代谢相关性最强[12]。此外，循环血液中BCAA水平升高与中心性肥胖[13]、胰岛素抵抗[14]、2型糖尿病[15]、动脉粥样硬化[16]、非酒精性脂肪性肝病[17-18]以及心血管事件的心脏代谢风险[19]均具有一定相关性。较多临床前研究已经初步探索了BCAA在心脏代谢性疾病中的作用机制[20-22]。在糖尿病前期的早期阶段，肥胖和胰岛素抵抗可导致BCAA水平升高，而BCAA水平升高能够反过来加重异位脂毒性，并促进糖尿病的疾病进展[23]。

BCAA代谢途径被认为是改善代谢性心脑血管疾病的潜在靶点，目前已有研究者进行了相关的干预研究。有研究表明，通过2年的饮食干预使BCAA摄入量减少后，受试者肝脏和腹部脂肪的含量也随之减少[24]。使用饮食干预或手术方法减少BCAA的摄入量可改变2型糖尿病患者的肠道菌群组成，提高其胰岛素敏感性，有助于改善脂质代谢，对2型糖尿病的缓解可能具有一定作用[25-26]。因此，BCAA作为代谢风险潜在的早期生物标志物和治疗靶点，有望使代谢性心脑血管疾病患者从中获益。

2 脂质组学在代谢性心脑血管疾病中的应用

脂质组学是代谢组学的一个分支。作为细胞膜和脂滴的主要组成成分，各种结构的脂类在广泛的生物学过程中起着重要作用。脂质组学是对受遗传和环境调控的各类脂质进行研究的组学方法，为探究脂质代谢与心脏代谢危险因素间关系提供了新的视角。目前的研究并不局限于胆固醇和三酰甘油，更多是应用脂质组学技术来探索脂质代谢紊乱与心脏代谢危险因素之间的关系。

鞘脂主要在肝脏中合成，由中心分子神经酰胺及其结构上的多个头基和酰基链组成。神经酰胺是多数鞘脂的前体，具有与代谢性疾病相关的多种功能，包括抑制一氧化氮合酶活性、改变线粒体能量代谢、诱导细胞凋亡和纤维化等。神经酰胺作为细胞膜内的营养传感器，可诱导胰岛素抵抗，减少营养过度供给[27]。当细胞的能量需求得到满足，三酰甘油储存饱和时，棕榈酰辅酶A和丝氨酸发生缩合从而开始神经酰胺的生物合成过程。神经酰胺可在动脉粥样硬化患者的血管、心肌、肝脏以及胰腺中积聚，从而引起脂肪异位，导致脂毒性[28]。神经酰胺的积累也与肥胖、胰岛素抵抗以及异位脂肪相关的多种合并症存在关联，如非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎[29]、多囊卵巢综合征[30]、2型糖尿病和心血管疾病[31]等。不同种类的神经酰胺可能是动脉粥样硬化性心血管疾病和2型糖尿病危险因素分层的潜在生物标志物[32]。循环血浆中长链神经酰胺（如C16：0、C18：0、C20：0和C22：0等）水平与心脏代谢风险具有相关性。但有研究显示，神经酰胺C24：0的水平与心血管疾病风险无关，且可能具有保护作用；此外，相较于单一类型的神经酰胺水平，不同类型神经酰胺水平的比例（如C16：0/C24：0、C18：0/C24：0）与不良心血管事件结局的相关性更强[33-34]。同样的，动物实验研究也表明，负责介导合成神经酰胺C16：0的神经酰胺合酶6缺失可降低心脏代谢风险[35]，而负责介导合成神经酰胺C24：0的神经酰胺合酶2缺失则会增加心脏代谢风险[36]。

缩醛磷脂是过氧化物酶体和能量调节之间的重要桥梁[37]。过氧化物酶体是长链ω-3和ω-6必需脂肪酸前体合成缩醛磷脂的场所，可保护线粒体免受活性氧损害[38]。一项基于护士健康研究队列的病例对照研究探索了受试者10年前后代谢产物变化与2型糖尿病发病风险之间的相关性，结果显示与免疫代谢失调相关的31种代谢产物发生了显著变化，其中血浆缩醛磷脂水平下降和BCAA水平增加与10年内2型糖尿病的发生风险相关[39]。此外，有研究者认为，缩醛磷脂可通过激活棕色脂肪细胞和改善白色脂肪细胞代谢，抑制异位脂肪沉积并降低糖尿病风险[40]。

饮食干预相关研究表明，鞘脂、磷脂代谢与心脑血管危险因素密切相关。一项多中心研究针对代谢综合征患者开展了为期18/24周的北欧饮食（包括富含纤维的全谷物、水果、蔬菜和冷水鱼等）干预，第12周时对受试者进行脂质组学分析，其结果显示北欧饮食干预能减少代谢综合征患者血液循环中的神经酰胺含量并提高缩醛磷脂水平[41]。北欧饮食导致缩醛磷脂水平提高可能与饮食中ω-3和ω-6脂肪酸的摄入增加有关，而神经酰胺的减少可能和二十二碳六烯酸的摄入增加有关。另外，一项对具有心脏代谢风险青少年进行短期果糖限制的饮食干预研究显示，饮食中脂肪摄入量保持稳定，能够降低神经酰胺、二氢神经酰胺、脱氧神经酰胺和神经酰胺-1-磷酸的水平，提高胰岛素敏感性[42]。综上所述，合理的饮食干预有助于改善代谢指标，可能对代谢性心脑血管疾病的防治具有益处。

在卒中风险预测方面，有研究发现，较高的亚油酸水平与较低的心血管疾病和缺血性卒中风险相关，而较高的十四烷二酸酯和十六烷二酸酯水平与心源性卒中风险相关[43-44]。此外，心源性卒中患者的血浆总游离脂肪酸浓度高于非心源性卒中患者[45]。因此，脂肪酸等代谢指标可能是卒中风险和亚型预测的潜在生物标志物。

3 展望

代谢组学、脂质组学可用于探索与代谢性心脑血管疾病相关的代谢变化和新型生物标志物，如BCAA、神经酰胺、缩醛磷脂、琥珀酸、十四烷二酸酯及十六烷二酸酯等。而代谢组学、脂质组学在代谢性心血管疾病中的应用，为代谢性脑血管疾病的组学研究提供了重要的研究基础和模式参考。基于代谢组学和脂质组学技术评估代谢性脑血管病的代谢危险因素，建立代谢性脑血管病的代谢谱，探索代谢性脑血管病的风险预测模型，从而使患者实现早诊早治和科学管理，是未来代谢性脑血管病领域的重要研究方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。