非小细胞肺癌免疫治疗患者发生静脉血栓栓塞的影响因素分析

白爽，申兴勇，李妮，张晶

1 西安市人民医院（西安市第四医院）肿瘤科，西安 710004 2 空军军医大学西京医院疾病预防控制科，西安 710032

全球范围内，肺癌是一种发病率和病死率均较高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是起源于呼吸道黏膜、腺体和肺泡上皮最常见的肺癌类型。NSCLC 传统的治疗方法包括手术、化疗、放疗等[1]，但放化疗对患者身体机能的损伤较大。目前新兴的免疫疗法是通过免疫治疗药物杀伤肿瘤细胞的一种方法，全身不良反应轻微，患者耐受性较好[2]。程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂通过增强患者自身的免疫反应或通过刺激患者自身的免疫系统，激活效应T 细胞的抗肿瘤活性，以达到抑制或杀灭肿瘤细胞的目的[3]。NSCLC可引起组织内皮层受损，增强患者凝血功能，极易发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），且部分晚期长期卧床患者由于缺乏运动也会诱发VTE。同时，活跃的T 细胞和释放的炎性因子也会攻击自身组织，诱发自身免疫炎症反应，对VTE 的发生有促进作用[4]。VTE 作为易发生于下肢的血栓性疾病，早期无明显症状，不易发现，但一旦发生，会严重影响患者的生活质量和心理健康，且VTE 患者的预后较差，严重时可引起肺栓塞，危及患者的生命安全[5]。本研究探讨NSCLC免疫治疗患者发生VTE 的影响因素，通过早期识别并及时干预来降低VTE 的发生率，提高患者的生活质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年2 月至2023 年2 月西安市人民医院（西安市第四医院）和空军军医大学西京医院收治的NSCLC 免疫治疗患者。纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》[6]中关于NSCLC 的诊断标准，经病理学检查确诊为NSCLC；②符合《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南（2015 版）》[7]中关于VTE 的诊断标准；③接受免疫治疗；④临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并急慢性感染；③有血栓病史；④生存期＜2 个月。依据纳入和排除标准，本研究共纳入62 例NSCLC 免疫治疗患者，参考《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）》[8]及血清学、凝血功能指标，发生VTE 36 例，未发生VTE 26 例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 资料收集

收集62 例NSCLC 免疫治疗患者的临床特征，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、合并基础疾病、吸烟史、饮酒史、血型、病理类型、临床分期、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分、血脂指标[甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）]、凝血功能指标[凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）、血小板]。正常参考值范围：TG为0.7～1.7 mmol/L，TC 为3.1～5.2 mmol/L，TT 为12～16 s，PT 为9～12 s，APTT 为28～41 s，血小板为（100～300）×109/L，FIB 为2～4 g/L，D-D＜0.5 mg/L。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；NSCLC 免疫治疗患者发生VTE的影响因素采用多因素Logistic 回归分析；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，病理类型可能不是NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 的影响因素（P＞0.05）；性别、年龄、合并基础疾病、临床分期、吸烟史、饮酒史、O 型血情况、BMI、ECOG PS 评分、TG水平、TC 水平、TT、PT、APTT、FIB 水平、D-D 水平、血小板计数均可能是NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 的影响因素（P＜0.05）。（表1）

表1 NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 影响因素的单因素分析

2.2 NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的性别、年龄、合并基础疾病、临床分期、吸烟史、饮酒史、O 型血情况、BMI、ECOG PS 评分、TG 水平、TC 水平、TT、PT、APTT、FIB 水平、D-D 水平、血小板计数作为自变量，NSCLC 免疫治疗患者的VTE 发生情况作为因变量，纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，ECOG PS 评分≥2 分、TG＞1.7 mmol/L、TC＞5.2 mmol/L、D-D≥0.5 mg/L 均是NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 的独立危险因素（P＜0.05）。（表2）

表2 NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 影响因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

肿瘤对血管和神经有一定的压迫作用，NSCLC 患者可能会出现血液循环不畅的情况，会增加凝血风险，在一定程度上增加VTE 的发生风险。研究证实，恶性肿瘤患者中，肿瘤细胞的活跃性能够刺激患者的凝血系统和纤溶系统，不仅可促进肿瘤细胞侵袭和转移，还能长期刺激凝血系统导致凝血功能失调，增加患者VTE 的发生风险，严重影响患者的生活质量[9]。免疫治疗是目前临床治疗NSCLC 的常用治疗方法[10]，但免疫系统过度激活，会导致炎症与凝血反应失去平衡，进一步增加VTE 的发生风险。相关研究表明，肿瘤患者在接受免疫治疗后，VTE 的发生率高达25%[11]。本研究结果显示，NSCLC 免疫治疗患者VTE 的发生率为58.06%（36/62），表明NSCLC 免疫治疗患者有较高的VTE 发生风险。因此，针对NSCLC 免疫治疗后对VTE 预防及诊治的相关研究显得尤为重要，本研究深入探讨NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 的可能危险因素，以期早期预测并指导临床给予相应的预防性治疗，保障患者的生活质量。

本研究单因素分析结果显示，性别、年龄、合并基础疾病、临床分期、吸烟史、饮酒史、O 型血情况、BMI、ECOG PS 评分均可能是NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 的影响因素（P＜0.05），其中男性、年龄≥60 岁、合并基础疾病、有吸烟史、有饮酒史、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、非O 型血、BMI≥25 kg/m2、ECOG PS 评分≥2 分均可能会增加VTE 的发生风险。分析原因为，有吸烟、饮酒史多为男性患者，而吸烟会提高血液中炎性因子水平，导致内皮细胞损伤，而当内皮细胞受损时，血小板和其他凝血因子容易在受损部位聚集，从而增加血栓形成风险。同时，过量饮酒会对机体带来不好的影响，酒精还会直接影响血小板功能，因此，过度吸烟和饮酒会促进VTE 的形成。年龄≥60 岁的患者，身体已发生不可逆转的老化和退化，机体的新陈代谢降低、血液流速下降，因此也是VTE 的高发人群。BMI≥25 kg/m²提示患者体内脂肪含量高，且缺乏运动，血液循环可能不畅，从而增加VTE 的发生风险。O 型血的人血液中凝血因子较其他血型患者相对较少，因此，非O 型血患者的凝血功能较好，更易发生VTE。临床分期为Ⅲ～Ⅳ期表明患者肿瘤已进展至局部晚期，患者的身体机能较差，各脏器功能均有不同程度的损害，血液循环与凝血系统均可能被破坏，增加了NSCLC患者VTE的发生风险。

本研究结果显示，ECOG PS 评分、TG 水平、TC 水平、TT、PT、APTT、FIB 水平、D-D 水平、血小板计数均可能是NSCLC 免疫治疗患者VTE 发生的影响因素（P＜0.05），多因素Logistic 回归分析显示，ECOG PS 评分≥2 分、TG＞1.7 mmol/L、TC＞5.2 mmol/L、D-D≥0.5 mg/L 均是NSCLC 免疫治疗患者发生VTE 的独立危险因素（P＜0.05）。TC、TG 水平高于正常参考值范围，提示患者的血脂超过了正常水平，可能会导致凝血过程加速，使凝血指标升高，并逐渐演变为VTE。D-D 水平高于正常范围，说明凝血与抗凝之间的平衡被打破，血小板活性增加，导致血液凝固性增加，从而增加VTE的发生风险[12]。D-D 水平升高还可以直接反映纤维蛋白溶解的活跃程度，患者的体内继发性纤溶过程处于亢进状态，容易导致血栓形成，因此，其水平升高可作为VTE 发生的有效预测指标，帮助医师筛选VTE 高风险患者[13]。当ECOG PS 评分≥2 分时，患者的体力状况较差，多处于长期卧床状态，无法自主活动肢体，加之肿瘤压迫，可导致血管管腔狭窄，血液流速降低，静脉血流流速降低而凝滞风险增加，促进了VTE 的形成[14]。通过对上述危险因素进行早期预防和干预，可以有效降低VTE 的发生风险，并提供VTE 的预防策略。

预防VTE 形成的针对性措施具体包括以下几个方面：①高危人群的筛查和评估，对于手术后、严重创伤以及肿瘤患者等高危群体，应该定期检测D-D、TC、TG 等相关指标，并密切监测凝血功能指标，如PT、APTT、血小板、FIB，以及早发现可能存在的风险因素，及时给予针对性干预措施[15]。②生活方式干预，健康的生活习惯，如戒烟、戒酒、保持适当的体重和进行适量的运动对预防VTE 的发生至关重要，特别是对于那些高龄、高BMI 及有吸烟和饮酒史的患者，应更加重视生活方式的改变，以降低VTE 的发生风险。针对上述高风险患者，医师可能会采取抗凝治疗以预防VTE 的发生，主要根据患者的具体情况，选择合适的抗凝药物，如肝素、华法林等。此外，对于卧床或长期久坐的患者，弹力袜也是一种有效的预防措施，有助于促进下肢血液循环，降低VTE 的发生风险。③定期进行VTE 风险评估，以早期发现VTE 高风险患者，并根据评估结果调整治疗方案。④加强患者教育，提高患者对VTE 的认知，从而早发现、早治疗，可有效降低VTE 发生率。

综上所述，NSCLC 免疫治疗患者VTE 的发生风险较高，ECOG PS 评分≥2 分、TG＞1.7 mmol/L、TC＞5.2 mmol/L、D-D≥0.5 mg/L 均是NSCLC 免疫治疗患者发生VTE的独立危险因素。因此，治疗过程中应重视对VTE发生风险的评估，动态监测血脂及凝血功能指标，及时对存在VTE发生风险的患者进行影像学检查，给予针对性的干预或治疗措施，以降低VTE的发生率，提高患者的生活质量。