免疫治疗联合抗血管生成治疗在晚期非小细胞肺癌患者中的应用效果△

雷彬花，田春桃，苏静

三门峡市中心医院肿瘤内科，河南 三门峡 472000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要发病类型[1]，其在中国乃至全球范围内发病率和病死率均较高，严重影响居民的整体健康水平[2]。NSCLC 早期症状不明显，多数患者确诊时已进展至晚期，肿瘤远处转移的风险也随之增加，这无疑增加了治疗难度，对患者的预后及生活质量均有不利影响[3]。

随着近年来医疗技术的不断进步，多种治疗方法及药物被开发应用于临床，患者的生存时间明显延长[4]，如免疫治疗、靶向治疗逐渐应用于各种肿瘤的治疗中，并取得了一定进展[5]。研究显示，肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭主要依赖于新生血管生成，这引起了抗血管生成干预方向的广泛研究[6]。抗血管生成药物贝伐珠单抗靶向治疗晚期NSCLC 有一定的效果，但单一抗血管生成药物对患者预后的改善效果不佳，因此，常需与其他方法联合治疗。免疫治疗是目前研究的热点之一，且随着多种免疫治疗相关药物的研发，免疫检查点抑制剂成了免疫治疗中应用较为广泛的方法之一[7]。免疫治疗的作用机制与肿瘤微环境的浸润状态有关，免疫治疗药物能够调节免疫细胞浸润状态，还能够逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态[8]。目前，提高NSCLC 的治疗效果，改善患者的预后是亟待解决的问题。鉴于此，本研究探讨免疫治疗联合抗血管生成药物对晚期NSCLC 患者临床疗效、免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年6 月至2023 年3 月三门峡市中心医院收治的晚期NSCLC 患者。纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023 版）》[9]中关于晚期NSCLC 的诊断标准；②年龄＞18 岁；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为0～2 分；④临床分期为Ⅲb～Ⅳ期。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并免疫、血液或急性感染性疾病；③合并精神疾病；④未完成治疗；⑤临床资料不完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入82 例晚期NSCLC 患者，依据治疗方法的不同分为观察组（n=49）和对照组（n=33），对照组患者接受抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗，观察组患者接受免疫治疗联合贝伐珠单抗治疗。观察组中，男21 例，女28 例；年龄44～75 岁，平均（61.56±11.78）岁；平均体重指数（22.31±1.69）kg/m2；吸烟27 例；高血压12 例；TNM分期：Ⅲb 期29 例，Ⅳ期20 例。对照组中，男17例，女16 例；年龄42～76 岁，平均（62.10±12.16）岁；平均体重指数（22.40±1.72）kg/m2；吸烟18 例；高血压8 例；TNM 分期：Ⅲb 期19 例，Ⅳ期14 例。两组患者性别、年龄和体重指数等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过三门峡市中心医院医学伦理委员会审批通过[（2023）医伦审第10 号]。

1.2 治疗方法

两组患者均接受紫杉醇+顺铂/卡铂化疗：第1天，紫杉醇135～175 mg/m2静脉滴注；顺铂75 mg/m2静脉滴注，或卡铂（曲线下面积=5～6）静脉滴注，21天为1 个周期，共治疗3 个周期。对照组患者在此基础上给予抗血管生成药物治疗，第1 天，贝伐珠单抗7.5～15.0 mg/kg 静脉滴注，21 天为1 个周期，共治疗3 个周期。观察组患者在此基础上给予免疫治疗联合抗血管生成药物治疗，贝伐珠单抗用法剂量与对照组相同，免疫治疗药物为卡瑞利珠单抗，200 mg 静脉滴注，每3 周1 次，21 天为1 个周期，共治疗3 个周期。两组患者均有不良反应事件发生，但整体情况可控。

1.3 观察指标及评价标准

①依据《实体瘤免疫治疗疗效评价标准》[10]评估两组患者的临床疗效，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。②治疗前后，采用流式细胞仪检测两组患者的T 淋巴细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+，计算CD4+/CD8+。③治疗前后，比较两组患者的炎性因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。④治疗前后，采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分[11]评估两组患者的生活质量，总分100 分，评分越高表明生活质量越好。⑤比较两组患者的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝损伤、发热、肺部感染等，接受免疫治疗的观察组患者还可能发生免疫相关不良反应，依据《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识（2023 年版）》[12]进行评估，包括免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的客观缓解率为34.69%（17/49），高于对照组患者的12.12%（4/33），差异有统计学意义（χ2=5.274，P=0.022）；观察组患者的疾病控制率为87.76%（43/49），高于对照组患者的66.67%（22/33），差异有统计学意义（χ2=5.336，P=0.021）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 T 淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者T 淋巴细胞亚群水平的比较

2.3 炎性因子水平的比较

治疗前，两组患者TNF-α、IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者TNF-α、IL-6 水平均低于本组治疗前，观察组患者TNF-α、IL-6 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者炎性因子水平的比较

2.4 生活质量的比较

治疗前，两组患者的KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的KPS 评分均高于本组治疗前，观察组患者KPS 评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者KPS 评分的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者KPS 评分的比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别观察组（n=49）对照组（n=33）t值P值治疗前61.11±8.46 62.85±8.79 0.899 0.371治疗后75.63±9.25*70.36±10.31*2.416 0.018

2.5 不良反应发生情况的比较

两组患者各不良反应及总发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

虽然随着人们生活水平和对疾病认知水平的提高，定期体检者不断增多，但确诊时已进展至晚期的NSCLC 的患者比例仍较高[13]。由于长期炎性浸润、放射性物质、油烟等，正常肺细胞易恶化为肿瘤细胞，且随着肿瘤细胞的生长增殖，肿瘤逐渐进展。早期NSCLC 可进行手术切除，辅以术后化疗，患者的预后较好[14]。但晚期NSCLC 患者由于发现时间较晚，肿瘤病灶较大，预后往往较差，转移、复发风险远高于早期肺癌患者[15]，且其治疗难度也明显增加，延长患者的生存时间是晚期NSCLC 治疗的重要目标。

随着医学技术的进步，免疫治疗、抗血管生成药物逐渐在临床获得了良好的治疗效果[16]。本研究探讨免疫治疗药物联合抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC 患者的疗效，结果显示，观察组患者的客观缓解率、疾病控制率、KPS 评分均高于对照组。这主要是因为，新生血管生成是肿瘤生长的重要诱因之一，贝伐珠单抗作为抗血管生成的代表药物在晚期NSCLC 的治疗中具有重要作用。贝伐珠单抗通过与游离的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）结合，使其无法与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合，从而无法激活下游血管生成相关信号通路，有效抑制了新生血管生成，可抑制肿瘤细胞生长。免疫治疗药物通过与程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）结合，抑制PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）信号通路转导，激活机体免疫应答过程，促进免疫细胞杀灭肿瘤细胞，促进肿瘤细胞凋亡[17]。二者联合应用可提高临床治疗效果，抑制疾病进展，从而提高患者的生活质量。钱磊和冯继锋[18]研究显示，免疫治疗联合抗血管生成药物对晚期NSCLC 的治疗效果较好。免疫治疗药物、贝伐珠单抗联合应用虽然效果显著，但均可能产生一定程度的不良反应。本研究结果显示，贝伐珠单抗主要引起胃肠道反应、骨髓抑制、肝损伤，免疫治疗主要引起免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎等，但两组患者的不良反应发生情况均无明显差异。

T 淋巴细胞亚群在肿瘤治疗中有重要作用。CD3+位于T 淋巴细胞表面，在多种免疫相关疾病及肿瘤疾病中异常表达。CD4+T 淋巴细胞可激活免疫细胞，促进B 细胞增殖，产生特异性抗体，激活机体的体液免疫，具有消灭肿瘤细胞的作用。CD8+T 淋巴细胞可通过负反馈机制抑制CD4+T细胞的生成，抑制机体免疫应答[19]。CD8+T 细胞水平升高有利于肿瘤细胞的生长及迁移。正常情况下，机体CD4+/CD8+处于一种稳态平衡的状态，可维持机体正常的免疫功能，若CD4+/CD8+下降，机体免疫功能可能存在一定程度的减退，导致机体对肿瘤细胞杀伤能力变弱，引起免疫抑制[20]。本研究结果显示，治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。分析原因为，VEGF可通过抑制效应T 细胞的增殖和树突状细胞活化，抑制机体对肿瘤细胞的免疫应答。研究显示，晚期NSCLC 患者VEGF 水平较高，其可刺激新生血管生成，造成缺氧的肿瘤微环境，从而促进CD8+T 细胞分泌，进一步抑制机体正常的免疫应答[21]。贝伐珠单抗通过抑制VEGF 的表达，减轻VEGF 对效应T 细胞的抑制作用及对CD8+T 细胞的激活作用，从而激活机体的免疫应答，抑制TNF-α、IL-6 的分泌，从而减轻机体过度激活的炎症反应。免疫治疗药物能够抑制PD-1/PD-L1 通路活性，阻断细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）与CD80 结合，从而促进CD4+的分泌，抑制CD8+的分泌，维持机体CD4+/CD8+平衡，可减轻免疫抑制及炎症反应，激活机体的免疫功能。张扣东等[22]研究也显示，免疫治疗药物卡瑞利珠单抗能够提高晚期NSCLC 患者的免疫功能，与本研究结果一致。由此可见，免疫治疗联合抗血管生成治疗可协同改善机体的免疫功能，减轻炎症反应，发挥抗肿瘤作用。

综上所述，免疫治疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC 的效果较好，改善机体免疫功能，减轻炎症反应，提高生活质量，安全性相对较高。但本研究纳入的样本量较少，对于药物的疗效及安全性还需要进一步扩大样本量进行验证。