乳癌与微生物菌群失调相关性研究进展

王炳东 王慧哲 孙雷 苏天慧 张正福 邹晓

［收稿日期］2021-07-25;  ［修订日期］2023-09-03

［基金项目］青岛市2019年度医药科研指导计划（2019-WJZD-140）

［第一作者］王炳东（1995-），男，硕士研究生。

［通信作者］张正福（1964-），男，副主任医师。E-mail：sqzzf19-64@163.com。邹晓（1968-），男，硕士，教授，博士生导师。E-mail：1392365491@qq.com。

［摘要］

乳癌作为全球最常见的癌症，严重威胁着女性的健康。微生物菌群失调与抑郁症、肥胖症、糖尿病、癌癥等疾病密切相关。人体微生物菌群失调与恶性肿瘤的关系已成为临床研究的热点。越来越多的研究表明，肠道和乳腺组织微生物菌群失调与乳癌发生和发展相关。本文对微生物菌群失调与乳癌发生和发展相关性研究进展进行综述，以期为乳癌的防治提供理论支持。

［关键词］  乳腺肿瘤；微生物群；生态失调；综述

［中图分类号］  R737.9;R378

［文献标志码］  A

［文章编号］  2096-5532（2024）01-0155-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.016

［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］  https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240311.1553.001;2024-03-12  13：16：53

Research advances in the association between breast cancer and microflora dysregulation

＼ WANG Bingdong， WANG Huizhe， SUN Lei， SU Tianhui， ZHANG Zhengfu， ZOU Xiao

＼ （Department of Breast Surgery， The Affiliated Qingdao Central Hospital of Qingdao University， Qingdao 266042， China）

＼; ［Abstract］＼ Breast cancer， as the most common cancer in the world， is a serious threat to the health in women. Microflora dysregulation is closely associated with the diseases such as depression， obesity， diabetes， and cancer， and the association between microflora dysregulation and malignancies has become a hotspot in clinical research. More and more studies have shown that microflora dysregulation in the intestine and breast tissue are associated with the development and progression of breast cancer. This article reviews the research advances in the association between microflora dysregulation and the development and progression of breast cancer， in order to provide theoretical support for the prevention and treatment of breast cancer.

［Key words］＼ breast neoplasms; microbiota; dysbiosis; review

2020年的最新统计数据显示，乳癌已超过肺癌成为最常见的癌症，占全球新发癌症病例的11.7%［1］。乳癌的病因很多，明确其发病机制对乳癌的诊断和治疗具有重要的指导意义。随着对微生物菌群研究的深入，越来越多的研究显示，肠道和乳腺组织微生物菌群失调与乳癌发生和发展相关。本文主要对微生物菌群失调与乳癌发生和发展相关性研究进展进行综述，为未来微生物菌群能够成为乳癌治疗的新靶点提供依据。

1  乳癌与肠道菌群相关性

随着对乳癌生物学特征认识的不断深入，人们逐渐认识到乳癌是一种由多种致病因素导致的全身性疾病。肠道菌群失调可通过影响雌激素的代谢、免疫调节以及代谢产物的生成等多种机制参与乳癌的发生和发展。

1.1  肠道菌群失调在乳癌发病中的作用及其机制

人类肠道微生物菌群具有功能性，可通过激素中间体、代谢产物和免疫信使发挥局部和远距作用［2-3］。肠道菌群可通过雌激素代谢、免疫调节和短链脂肪酸的生成影响乳癌的发生和发展。

1.1.1  雌激素代谢  雌激素及其代谢产物在乳癌发生和发展中起着关键作用。循环雌激素水平升高的女性发生绝经后乳癌和子宫内膜癌的风险增加［4］。PLOTTEL等［5］的研究显示，肠道菌群中与雌激素代谢有关的基因称为Estrobolome，该基因编码β-葡糖醛酸酶。当肠道菌群中该酶含量增加时，葡萄糖醛酸-雌激素结合物会分解和共轭断裂，导致内源性雌激素水平升高，并增加患乳癌的风险。

雌激素受体（ERα、ERβ）分布于健康乳腺组织和乳癌细胞表面［6］，不同生物学特征的乳癌病人肠道道菌群存在差异。WU等［7］对激素受体（ER/PR）状态、人表皮生长因子受体2（HER-2）表达、组织学分级和病理分期不同的乳癌病人的肠道菌群分析结果显示，ER/PR状态、肿瘤分级、肿瘤分期、胎次和体质量指数不同的乳癌病人在肠道菌群的α多样性或细菌门和属水平相对丰度上无显著差异，但与HER-2阴性乳癌病人相比，HER-2阳性病人的拟杆菌门丰度增加，而α多样性和厚壁菌门的丰度明显下降。此外，该研究发现，初潮年龄早相对于初潮年龄晚的病人，可操作性分类单元（OTU）、Chao1指数（一种用于衡量菌群丰度的指数）和厚壁菌门的丰度均偏低；高体脂指数的乳癌病人的Chao1指数低于低体脂指数病人。另有研究发现，初潮年龄偏小是乳癌

发病的重要危险因素，初潮年龄越早，病人接触雌激素的时间就越长［8］。这些研究结果提示，乳癌的发病危险因素也可能影响肠道菌群的变化。因此，有必要进一步研究不同分子分型的乳癌和乳癌的不同危险因素。

1.1.2  免疫调节  肠道菌群与人体免疫系统之间的相互作用是建立黏膜免疫和全身免疫系统的重要刺激因素［9-10］。免疫系统功能失调在乳癌的发生中也起着重要作用。GOEDERT等［11］比较绝经后乳癌病人与健康绝经后女性肠道菌群的变化，发现乳癌病人和健康对照人群的IgA阳性菌群组成明显不同，乳癌病人细菌丰度和多样性较低，提示肠道菌群可能通过免疫途径影响乳癌。乳癌的免疫治疗对早期和转移性乳癌具有巨大潜力，免疫检查点阻断是目前研究最广泛的乳癌免疫治疗方法。然而，迄今为止，尚未确定可靠的生物标志物来预测免疫检查点的阻断缓解［12］。随着对微生物菌群研究的深入，肠道菌群有望成为乳癌免疫治疗的潜在突破口。

1.1.3  代谢产物的生成  在肠道菌群中，产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌参与了多种癌症的发生和发展。HE等［13］比较了绝经前女性乳癌病人和绝经前健康女性的肠道菌群的变化，发现绝经前乳癌病人中产生SCFA的片球菌属、梭菌属和水栖菌属等丰度显著降低；同时，绝经前乳癌病人肠道SCFA也明显降低。提示肠道菌群失调可能通过SCFA受体信号传导参与绝经前乳癌的发生和发展。此外，丙酸和丁酸以剂量依赖的方式降低了包括三阴性乳癌在内的多种乳癌细胞系的活性，其中丁酸比丙酸更敏感。吲哚丙酸（IPA）是细菌体内的色氨酸代谢产物，能够抑制细胞生长。SRI等［14］在细胞实验和动物实验中发现，IPA通过抑制上皮向间充质转化、诱导氧化和亚硝化应激以及增强抗肿瘤免疫应答来减少癌症干细胞的比例和癌细胞的增殖和转移。此外，细菌吲哚生物合成酶的表达水平与肿瘤浸润淋巴细胞的数量有关。

1.2  肠道菌群失调与乳癌转移

目前，已有多项研究证实，肠道菌群失调与乳癌的发生存在明显相关性。然而，乳癌作为一种高度异质性的恶性肿瘤，其转移复发的风险在不同的病理类型之间并不相同。BUCHTA等［15］使用抗生素诱导肠道菌群失调来评估肠道菌群失调对HR阳性乳癌转移扩散的影响，结果发现抗生素诱导的菌群失调可导致循环肿瘤细胞增多，肿瘤更易发生淋巴结与肺部转移。提示肠道菌群失调对乳癌的扩散有直接的影响。

1.3  肠道菌群与乳癌的治疗

对肠道菌群干预的探索性治疗也为乳癌的治疗提供了新的方向。XUE等［16］通过研究岩藻依聚糖对7，12-二甲基苯并蒽诱导的乳癌大鼠肠道菌群和肠屏障的调节作用，发现乳癌大鼠的肠壁被破坏，绒毛结构丧失，但经岩藻糖胶干预后，肠绒毛逐渐恢复。16S rRNA高通量测序的结果也显示，岩藻依聚糖增加了肠道菌群的多样性，诱导了微生物组分的变化，并增加了拟杆菌门与厚壁菌门的丰度比。有研究显示，乳杆菌在乳癌中的丰度低于良性病变，提示乳杆菌是乳癌的负调节剂。为验证此观点，SHIVELY等［17］等的研究显示，与西方饮食喂养的猴子相比，地中海饮食导致乳腺乳杆菌丰度增加。此外，接受地中海饮食喂养的猴子的乳腺中胆汁酸代谢产物的含量更高，细菌加工的生物活性化合物含量也更高。这些数据提示，饮食直接影响肠道外的微生物组。上述研究提示，适当干预肠道菌群可能成为未来乳癌治疗的重要生物学方法。

2  乳癌与乳腺组织菌群的相关性

长期以来，乳腺组织一直被认为是无菌的。随着研究的深入，越来越多的研究表明，乳腺组织以及乳汁中都存在特定的微生物菌群［18-19］。乳癌组织菌群与周围健康乳腺组织和良性病变组织菌群之间也存在差异［20-21］。目前的研究显示，乳腺菌群可通过乳头-乳晕起源于皮肤，也可在泌乳或性行为期间从口腔获得，还可通过肠道-乳腺途径从胃肠道传播而来［22-23］。

2.1  乳癌与健康乳腺组织菌群的差异

THOMPSON等［24］提取乳癌组织和癌旁正常组织的癌症基因组图谱数据，并分析微生物菌群与肿瘤表达谱相关联的结果显示，肿瘤组织中变形杆菌显著增加，而癌旁组织中放线菌的丰度增加；李斯特菌与上皮-间充质转化相关基因的表达谱有关。URBANIAK等［21］对乳癌女性的癌旁正常乳腺组織和健康女性的乳腺组织比较后发现，乳癌病人乳腺组织中芽孢杆菌属、葡萄球菌属和肠杆菌科细菌的丰度相对较高。肠杆菌科和表皮葡萄球菌的部分菌群成员可产生导致基因组不稳定的毒素colibactin，该毒素具有诱导双链DNA断裂的能力，而双链DNA断裂是基因毒素、活性氧和电离辐射造成的最有害的DNA损伤类型［25］。此外，乳癌组织菌群产生的局部免疫应答也可能是乳癌发生的重要原因。TZENG等［26］采用16S rRNA基因测序方法，对乳癌病人、乳癌易感人群和对照人群的乳腺组织微生物组分析结果显示，即使在调整了混杂变量后，按乳腺组织类型、癌症分期、组织学分级和分型、受体状态、淋巴血管侵犯或淋巴结阳性状态分层时，多个细菌属的相对丰度也有显著差异。乳腺中的微生物免疫网络倾向于以细菌为中心，在肿瘤中结构稀疏，在良性组织中具有更多的相互连接的结构。厌氧链球菌、杆状杆菌和链球菌是良性组织网络中的主要细菌中心，但在与癌症相关的组织网络中缺失。此外，肿瘤组织中丙酸杆菌和葡萄球菌消耗量与致癌免疫特征呈负相关。链球菌和丙酸杆菌也与T细胞活化相关基因表达呈正相关。提示微生物菌群-免疫相互作用可能是影响乳癌发生和发展的致病机制。

2.2  乳腺良惡性病变组织菌群的差异

MENG等［27］采用16S rRNA方法评估了无菌采集的针刺活检乳腺良性和恶性组织微生物群。结果显示，与良性病变组织相比，恶性病变组织中丙酸单毛菌属、微球菌科、柄杆菌科、红杆菌科、类诺卡氏菌科、甲基杆菌科等丰度均较高。

随着肿瘤恶性程度的增加，拟杆菌科的相对丰度降低，而农球菌属的相对丰度增加。全基因组以及代谢途径数据库（KEGG）通路显示，生物素和甘油磷脂代谢在所有3个等级中均具有显著差异。与Ⅰ级和Ⅱ级相比，Ⅲ级组织中甘油磷脂和核糖体的生物合成增加，而类黄酮生物合成明显减少。这些潜在的微生物标志物和代谢通路途径与晚期疾病的特异相关性可能对乳癌的诊断和分期具有重要意义。

3  乳腺组织菌群与肠道菌群失调在乳癌中的共同作用

SOTO-PANTOJA等［28］在对照组和高脂饮食组小鼠之间进行了粪便菌群移植，发现粪便移植改变了肠道和乳癌组织的微生物群，提示肠道和乳腺组织菌群存在相关性。高脂饮食增加了动物血清中细菌脂多糖（LPS）的水平，而对照组动物粪便菌群移植降低了高脂饮食动物的LPS生物利用度。体外正常乳腺上皮模型显示，LPS破坏了上皮细胞的紧密连接和通透性。该研究后来还进行了一项双盲安慰剂对照临床试验，在切除原发癌灶之前，给乳癌病人服用鱼肝油补充剂或安慰剂2～4周。结果显示，服用鱼肝油补充剂的病人癌旁正常乳腺组织中乳酸菌丰度增加。上述研究进一步证实，饮食不仅可以改变肠道菌群的结构，还可以影响在乳癌中起重要作用的乳腺组织菌群，提示饮食干预在乳癌预防和治疗中的潜力。

术前新辅助化疗也会影响乳癌组织的微生物菌群。CHIBA等［29］对未经治疗和新辅助化疗后的乳腺肿瘤组织进行了16S rRNA测序，评估了新辅助化疗对肿瘤微生物组以及肿瘤微生物组对乳癌信号传导的潜在影响，发现经术前新辅助化疗的肿瘤组织假单胞菌的丰度增加。提示化疗改变了乳腺肿瘤的微生物组，而特定微生物菌群可能与肿瘤复发相关。

4  乳癌亚型与微生物群落的相关性

天然微生物群落的改变与不同的疾病有关，而特定微生物的存在或缺乏与疾病直接相关。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和Her-2在乳癌细胞中的表达，乳癌分为4种亚型：Luminal A型乳癌、Luminal B型乳癌、Her-2过表达型乳癌和三阴性乳癌［30］。BANERJEE等［31］通过对乳癌4种亚型的肿瘤微生物组（病毒、细菌、真菌和寄生虫）和临床数据的综合分析发现，乳癌亚型具有特异性的微生物群，ER+乳癌的微生物群多样性最高，而三阴性乳癌的多样性最低。特定的微生物标记可以区分不同亚型的乳癌。此外，该研究还证实了乳癌亚型中特定微生物的存在及其与临床结果的相关性。因此，该研究提供了乳癌亚型的全面的肿瘤生物群系图，对于深入了解疾病预后和精确的治疗干预策略是必不可少的。

5  小结与展望

综上所述，越来越多的证据表明，乳癌发生与微生物菌群失调存在相关性。然而，究竟是乳癌引起了微生物菌群的变化，还是微生物菌群失调导致了乳癌的发生，其相关机制尚未完全明确。此外，乳癌的治疗方式多种多样，几乎没有证据提示手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗以及免疫治疗会影响微生物菌群。因此，微生物菌群与乳癌作为新兴的研究热点还有很多问题有待阐明，期望微生物菌群能够成为未来乳癌治疗的新靶点。

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（本文編辑  牛兆山）