糖尿病足溃疡的治疗与相关信号通路的研究进展

余明珠 周昕睿 李亚

基金项目：陕西省重点研发计划项目（2022SF-162）

第一作者简介：余明珠，女，住院医师，医学学士，在读硕士研究生，研究方向：内分泌疾病的诊疗。E-mail：905044177@qq.com

▲通信作者：李亚。E-mail：liyali19@163.com

［本文引用格式］余明珠，周昕睿，李亚.糖尿病足溃疡的治疗与相关信号通路的研究进展［J］.右江医学，2024，52（3）：193-197.

［专家介绍］李亚，教授，主任医师，医学博士，硕士研究生导师。陕西省内分泌专业学会委员，陕西省性腺学会内分泌分会常委，陕西省保健学会糖尿病专业委员会常委，陕西省保健儿童生长发育委员会常委，陕西省医师协会内分泌代谢科医师分会委员，西安市内分泌糖尿病学会常委。长期从事内分泌疾病的临床、教学及科研工作。近5年主持完成陕西省科技厅、西安市科技局等科研项目5项，发表高水平论文30余篇，获陕西省科学技术二、三等奖各1项，西安市科学技术一等奖2项。荣获“陕西省医师节优秀医师”“西安医学院优秀硕士研究生导师”及“优秀党员”称号。主讲内科学、诊断学等课程，指导硕士研究生25名。

【摘要】  糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病最具威胁性的慢性并发症之一，严重损害了患者的生活质量及生命健康，是临床工作中亟待解决的重要问题。伤口愈合包括四个阶段的动态过程：止血、炎症、增殖和重塑，而在DFU的情况下，所有这些过程都受到干扰，导致愈合延迟，甚至下肢截肢。以往的研究主要在糖尿病周边动脉阻塞性疾病、神经病变和伤口感染三方面。而近年来，与糖尿病足溃疡创面愈合机制相关的信号通路已成为研究热点，目前已有研究显示部分药物或治疗方法通过不同的信号通路在伤口愈合中发挥作用。由于DFU治疗失败的发生率较高，且DFU的潜在分子机制仍不完全清楚，因此仍迫切需要去尋求治疗DFU的有效方法。该文主要针对DFU治疗相关的不同信号通路进行综述，包括PI3K/Akt通路、NF-κB通路、Nrf2通路以及其他相关信号通路，分别从炎症、增殖、免疫等方面进行介绍，从而阐明这些通路在糖尿病伤口愈合机制中的重要性，同时为糖尿病足溃疡创面的治疗提供新思路。

【关键词】  糖尿病足溃疡；信号通路；伤口愈合；炎症

中图分类号：R587.2    文献标志码：A    DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.03.001

Research progress on the treatment of diabetic foot ulcer and related signal pathway

YU Mingzhu1， 2， ZHOU Xinrui1， LI Ya1▲

（1. Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical University， Xi'an 710077， Shaanxi， China;

2. Development of Graduate， Xi'an Medical University， Xi'an 710068， Shaanxi， China）

【Abstract】    Diabetic foot ulcer （DFU） is one of the most threatening chronic complications of diabetes， which seriously damages the quality of life and health of patients， and is an important problem to be solved in clinical work. Wound healing consists of four dynamic processes： hemostasis， inflammation， proliferation， and remodeling， all of which are disrupted in the case of DFU， leading to delayed healing and even lower limb amputation. Previous studies mainly focused on diabetes peripheral arterial occlusive disease， neuropathy and wound infection. In recent years， the signal pathways related to the wound healing mechanism of diabetes foot ulcers has become a research hotspot. At present， some studies have shown that some drugs or treatment methods play a role in wound healing through different signal pathways. Due to the high incidence of treatment failure in DFU and the incomplete understanding of its potential molecular mechanisms， there is still an urgent need to seek effective methods to treat DFU. This article mainly reviews different signaling pathways related to DFU treatment， including PI3K/Akt pathway， NF-κB pathway， Nrf2 pathway and other related signaling pathways， and they are introduced from the aspects of inflammation， proliferation， immunity， etc， so as to clarify the importance of these pathways in the mechanism of diabetic wound healing and provide new ideas for the treatment of diabetic foot ulcers.

【Keywords】  diabetic foot ulcer（DFU）; signal pathway; wound healing; inflammation

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病严重和治疗费用高的慢性并发症之一，通常表现为溃疡、感染或足部组织破坏，重者可以导致截肢和死亡。中国糖尿病足防治指南的数据显示，我国糖尿病足的发病率高达8.1%，年病死率高达11%，总截肢率更是高达19.03%。DFU不仅是导致残疾和死亡的主要原因之一，也对患者及社会造成了沉重的负担［1-2］。因此，临床上迫切需要有效的策略来治疗DFU和促进糖尿病伤口愈合。在糖尿病创面愈合过程中，首先是纤维蛋白溶解减少以及细胞因子失衡导致的伤口愈合发生变化；其次，高血糖水平通过多种机制导致血管生成减少、上皮再生延迟和持续性炎症；最后，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑功能障碍也会导致伤口闭合延迟［3］。DFU的病理生理学特征包括屏障破坏、感染、氧化应激、神经病变、微血管并发症和高血糖状态引起的免疫反应，DFU的主要问题是它们不遵循伤口愈合的正常过程，即包括四个阶段的动态过程：止血、炎症、增殖和重塑。然而，由于DFU的多因素病理生理学是复杂的、多方面的，如果治疗不当，DFU可能进展为部分或完全下肢截肢［4］。因此，治疗DFU仍然是一个巨大的临床挑战。目前针对DFU的治疗包括标准的治疗策略，如伤口清创，控制血糖和感染，但效果有限。高压氧治疗（hyperbaric oxygenation therapy，HBOT）、伤口敷料、负压伤口治疗（negative pressurewound therapy，NPWT）、生长因子治疗以及干细胞治疗等先进疗法已成为糖尿病足伤口愈合的潜在疗法［5］。目前研究显示，部分药物或治療方法通过不同信号通路发挥作用。由于DFU治疗失败率较高，而DFU的潜在分子机制仍不完全清楚，因此急需寻求有效的治疗方法。本文主要综述与DFU治疗相关的不同信号通路，以阐明这些通路在糖尿病伤口愈合机制中的重要性，并指导DFU的后续治疗。

1  PI3K/Akt/mTOR相关信号通路

1.1  PI3K/Akt/mTOR通路的介绍

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是脂质激酶家族的一种，一旦PI3K被募集到质膜并被受体激活，就会催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3），PIP3是使磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）和蛋白激酶B（Akt）相互作用的第二信使，它会与其下游因子Akt结合，随后磷酸化Akt并激活Akt。活化的Akt可以激活磷酸化哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR），最终导致蛋白质的翻译以及脂质或核苷酸的合成［6］。PI3K/Akt/mTOR通路激活会促进细胞增殖、生长和参与血管生成，并且有助于细胞增殖、分化、代谢和凋亡［7］，因此，该通路代表了一组潜在的药物靶点。

1.2  PI3K/Akt/mTOR通路的相关治疗

一项双盲安慰剂对照试验显示，局部应用胰岛素乳膏会促进IR/IRS/PI3K/Akt在伤口愈合组织中增加。研究表明，在糖尿病动物的伤口皮肤中，局部应用胰岛素乳膏可以显著改善伤口愈合，逆转了缺陷的胰岛素信号传导［8］，为糖尿病患者提供了一种有吸引力、经济且高效的辅助治疗方法。另有研究发现糖尿病伤口应用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗后会促进Akt/mTOR通路中关键蛋白的表达增加。此外，GM-CSF还能促进成纤维细胞的增殖，增加该途径中关键蛋白的表达，以及成纤维细胞中增殖细胞核抗原和细胞周期蛋白D1的表达，最终加速糖尿病伤口的闭合［9］。该研究是在糖尿病大鼠背部建立的皮肤切创模型进行的，而非糖尿病大鼠足部伤口，但仍具有一定的指导意义。此外，有研究表明三七皂苷（Ft1）通过PI3K/Akt/mTOR信号通路促进成纤维细胞的增殖和胶原合成［10］，提示Ft1在DFU的临床治疗中具有潜在的应用价值。另有研究表明人参的另一种天然产物20（S）-原人参二醇（PPD）通过PI3K/Akt/mTOR和Raf/MEK/ERK信号通路激活p70S6K，调节HIF-1α从而增加血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，促进血管生成［11］，表明PPD在DFU患者的临床治疗中具有潜在的应用前景。

2  NF-κB相关信号通路

2.1  NF-κB通路的介绍

核因子-κB（NF-κB）是一种转录因子，与活化B细胞的免疫球蛋白κ轻链的增强子结合，控制细胞增殖与存活、肿瘤发生、炎症和免疫反应，并且它是许多炎症介质的基因表达所必需的［12］。NF-κB存在于多种真核细胞内，未激活时位于细胞质中。NF-κB的活化是由病原体的相互作用、应激信号的释放免疫球蛋白κ轻链和促炎细胞因子触发的，主要途径包括经典途径和非经典途径。经典途径激活的关键步骤是IKK（IκB激酶）复合物的磷酸化依赖性活化，而非典型NF-κB仅通过少数肿瘤坏死因子（TNF）超家族受体激活，更具特异性［13］。

2.2  NF-κB通路的相关治疗

一项研究首次提出证据：NPWT通过抑制IκB-α和NF-κB P65的表达，促进ATF-3的表达，进一步抑制促炎酶和细胞因子（如IL-6、TNF-α和iNOS）发挥抗炎作用，从而阻止NF-κB通路在糖尿病足伤口中的激活［14］。因此，NPWT通过NF-κB通路发挥抗炎作用，对DFU治疗的成功起着重要作用。另有研究发现miR-146a可以通过抑制TLR4/NF-κB轴调节多种转录因子以及衔接蛋白来促进巨噬细胞的M2极化，从而加速糖尿病溃疡的伤口愈合［15］。该研究为miR-146a对糖尿病伤口愈合的调控提供了新的见解，但其中涉及miR-146a/TLR4/NF-κB轴的具体机制还需进一步研究。此外有研究发现NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor family， pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体是先天免疫系统的重要组成部分，当NLRP3炎症小体被Toll样受体以及线粒体激活后，会通过NF-κB促进IL-1β、IL-18等促炎细胞因子释放增多，阻碍糖尿病足伤口正常愈合［16］。未来可以进一步研究NLRP3-NF-κB炎症信号通路的靶向抑制剂，为糖尿病足溃疡的治疗增加新途径。最近的研究表明，糖尿病足患者中多重耐药金黄色葡萄球菌（SA）感染会激活创面组织中的NF-κB/JNK/PI3K信号通路介导的新生血管，导致炎症反应增强［17］。因此，治疗DFU的辅助方法可以考虑使用针对多重耐药SA的抗生素。

3  Nrf 2通路

3.1  Nrf 2通路的介绍

作为一种核转录因子，核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是细胞异生素和氧化应激反应的重要协调者之一［18］。Nrf2抗氧化途径是一种内源性抗氧化途径，负责调节各种参与消除氧化应激的抗氧化酶。已证明Nrf2在维持人体健康方面发挥着重要作用，如对心脏、胃肠道、肾脏、神经的保护作用［19-20］。在正常条件下，Nrf2无活性，但暴露于炎症、氧化等应激条件时，Nrf2会迅速被激活并转位至细胞核，与下游的抗氧化反应元件 （ARE）等进一步反应。它诱导一系列细胞保护应激因子的表达，发挥抗氧化防御作用［18］。已知炎症和氧化应激在糖尿病及其发病机制中起关键作用，Nrf2/ARE活性的丧失会增加氧化应激反应，进一步加重糖尿病中发生的内皮功能障碍和异常血管生成［21］。因此，Nrf2的潜在治疗方法备受关注，包括Nrf2的活化、防御组织损伤的潜力以及促进修复过程的作用。

3.2  Nrf2通路相关治疗

芍药苷（PF）通过激活Nrf2的表达，从而抑制氧化应激，增加细胞增殖和迁移，减少细胞凋亡，增加VEGF和转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，有效改善足部伤口愈合［22］。因此，在未来进一步研究后可以考虑应用于DFU的治疗。此外，HB搽剂增加了Nrf2水平及其下游抗氧化基团，增强抗氧化能力，减少细胞凋亡和氧化损伤，还可提高TGF-β1水平和胶原蛋白生长，降低MMP-9水平，促进HB介导的糖尿病伤口愈合。氧化应激中的氧化药物和细胞寿命可能在HB介导的伤口愈合中发挥重要作用［23］。基于Nrf2治疗DFU是一种值得期待的方法。有研究发现人脐静脉内皮细胞（HUVECs）来源的外泌体circHIPK3可通过miR-20 b-5p/Nrf2/VEGFA轴促进糖尿病溃疡创面血管生成，在机制上，circHIPK3 miR-20 b-5p的一个小RNA，circHIPK3首先抑制miR-20 b-5p，再上调Nrf2和VEGFA，最后产生对细胞增殖、迁移和血管生成的促进作用［24］。由此可见，HUVEC可能是治疗DFU有前景的来源，外泌体circHIPK3甚至可以作为治疗DFU的候选基因之一，但仍需要在未来的临床样本中做进一步研究。

4  其他相关信号通路

在DFU组织中，上调miR-203会通过调节IL-8表达而负面影响Akt活性，启动IL-8/Akt通路，导致DFU上皮-间质转化（EMT）过程，限制DFU伤口愈合［25］。該研究进一步揭示了DFU的临床治疗中一个潜在治疗靶点，即特异性敲除miR-203。此外，长链非编码RNA GAS5通过与TAF 15结合激活HIF 1A/VEGF通路，加速DFU的伤口愈合［26］，这一研究结果可能为治疗DFU提供了一个新的治疗靶点。有研究发现局部小檗碱（BBR）通过修复TrxR 1/JNK信号通路，从而抑制氧化应激和凋亡，促进细胞增殖，下调MMP-9，上调TGF-β1和TIMP 1，促进糖尿病创面愈合，增加ECM合成，避免ECM功能障碍［27］。因此，靶向TrxR 1在糖尿病伤口中可以减少氧化损伤，可作为DFU伤口愈合潜在的、有效的治疗靶点。NPWT通过下调MAPK-JNK信号通路，显著减轻糖尿病足患者的伤口炎症反应，促进创面愈合［28］，这对糖尿病足患者产生了很大的临床受益。

5  总结与展望

目前，DFU的治疗仍然是医疗实践中的一个巨大临床挑战。在DFU的愈合和治疗过程中存在许多重要的信号通路，这为开发新型治疗方法提供了新的角度，也为个体化差异治疗提供了一定的理论支持和依据。然而，一些机制仍然不清楚，需要进一步探讨。未来需要深入研究分子机制，以发现对DFU更有用、更精准的治疗策略，并寻找更有效的靶向药物，从而缓解DFU患者的痛苦。

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（收稿日期：2024-01-12  修回日期：2024-02-04）

（編辑：梁明佩）