滤泡性胰腺炎的研究现状

于泽 鲁天麒 朱宏 孙备

哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科 肝脾外科教育部重点实验室，哈尔滨 150001

【提要】 滤泡性胰腺炎是一种伴有生发中心大量淋巴滤泡浸润为主的特殊类型的慢性胰腺炎，临床病例罕见，研究较少，诊断标准尚未统一，术前与胰腺癌鉴别困难。本文对既往报道的滤泡性胰腺炎患者进行总结，以阐述滤泡性胰腺炎的发病机制、组织学特征、临床及影像学表现、治疗和预后。

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的出现，使得人们对淋巴浆细胞炎症性疾病的认识不断加深。AIP的病理特征包括层状纤维化，导管周围淋巴浆细胞浸润，粒细胞上皮性病变和病变部位存在大量IgG4阳性浆细胞等。血清学上IgG4水平升高为AIP显著特征[1]，部分患者伴有糖代谢紊乱[2]。滤泡性胰腺炎（follicular pancreatitis，FP）是一种特殊病理类型的以肿块形成为主的慢性胰腺炎，曾被称为“胰腺结节性淋巴样增生”及“胰腺假性淋巴细胞瘤”。2012年，Zen等[3]首次提出FP的概念，并指出它具有与AIP相似的病理特征，胰腺导管周围存在广泛淋巴浆细胞炎症，其内含有大量伴随着生发中心的淋巴滤泡，同时胰管内可见以导管为中心的纤维化边缘，并伴有滤泡间轻度纤维化改变和闭塞性静脉炎。FP临床病例罕见，研究较少，诊断标准尚未统一，术前与胰腺癌鉴别困难。本文总结目前仅能检索到的17篇文献[3-17]共25例FP患者的临床资料，就FP的发病机制、组织学特征、临床及影像学表现、治疗和预后等方面进行综述，以期进一步加深对该病的认识。

一、发病率与发病机制

FP发病率的大样本报道较少，多数为个案报道。17篇文献所报道的25例FP患者，发病年龄为40～84岁，男性15例，女性10例，其中＞60岁的男性12例，约占48%。由此推测，该病可能好发于中老年男性，与2015年Gupta等[7]的结论大致相符。

FP发病机制的研究较少，2019年Ryota等[5]首次报道了FP发病机制，并对FP与AIP的免疫相关基因表达谱进行了全面分析。他们发现FP表现出与IgG4相关的AIP不同基因谱，此外FP患者中辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）和辅助性T细胞相关标志物CCR6、IL-23A、ICOS和LTA等的表达显著高于IgG4相关患者。认为FP形成过程复杂，Th17细胞为保障自身存活及增殖性能，首先接受由特异性树突状细胞产生的IL-23A产物，然后位于细胞内部的CCR6产物开始表达并指导Th17细胞迁移至胰腺实质，随后Th17细胞转化为滤泡辅助T细胞聚集在淋巴滤泡中，并在LTA作用下不断促使其成熟与发展，最终形成FP。这些证据表明，FP的发展与Th17激活高度相关。Loos等[18]认为Th17可能参与了Ⅱ型AIP的发病机制，特别是在粒细胞上皮性病变的AIP患者中Th17表达更为突出。但该项研究中免疫相关基因表达谱并不全面，因此无法判断Th17在AIP与FP的发病机制中是否起了相同的作用。

二、组织学特征

FP组织学特征主要表现为具有生发中心的反应性淋巴滤泡存在于导管周围区域和（或）以弥散性方式贯穿整个实质及大量淋巴滤泡和胶原纤维组织沉积在导管壁。FP的胶原纤维化与IgG4相关疾病中特征性的层状纤维化并不相同，同时在患者受累导管的上皮下区域可见纤维化边缘，但未观察到淋巴细胞浸润到导管上皮，也无导管上皮细胞损伤的相关证据[5]。部分FP患者胆管也可见类似的炎症反应，淋巴滤泡浸润较为少见，总体病变程度相较于胰管略轻；病变部位小静脉偶尔存在炎症，未发现IgG4相关性疾病中较典型的闭塞性静脉炎表现。FP胰腺实质整体表现为腺泡萎缩、纤维化，轻度淋巴浆细胞浸润，神经纤维和小血管周围偶有小淋巴滤泡[3]，且在胰腺小叶和周围脂肪中存在许多反应性生发中心以及中至重度的间质纤维化[4]。

免疫组织化学染色显示淋巴滤泡中存在大量IgG阳性浆细胞，浸润的淋巴细胞由CD3+T细胞及CD20+B细胞组成，其中以CD20+B细胞为主。j链和k链原位杂交支持B细胞和浆细胞的多克隆性质，IgG4阳性浆细胞仅可偶尔观察到有少量局部聚集，每高倍镜视野下数量波动于5～21个，IgG4/IgG的比值为2%～15%，远低于40%。生发中心内存在CD21+的滤泡树突状细胞的网状结构，其内部可见Bcl-6表达阳性，Bcl-2未见明显表达[3,7,12]。值得注意的是，部分FP患者淋巴滤泡的生发中心存在Podoplanin阳性淋巴细胞，这有别于AIP[5]。上述研究表明，FP既有与AIP相似的病理特征，又有自身的典型特点，因此FP是否为AIP以外的另一种慢性胰腺炎症性疾病，尚需要进一步论证。

三、诊断标准

由于对FP认知较少，临床病例不足，目前国际上尚未有统一的FP诊断标准。1990年，Nakashiro等[8]报道了1例FP并以“胰腺局限性淋巴样增生”命名，在此之前FP被称为“假性淋巴瘤”。鉴别假性淋巴瘤和淋巴瘤的组织学标准是前者存在多形性细胞浸润和保存良好的反应中心，组织中常伴成纤维细胞反应，区域淋巴结内无淋巴瘤样细胞。FP的特征与假性淋巴瘤类似。有专家提出，FP诊断基于胰腺导管周围同时存在淋巴细胞浸润及发生中心[7]。然而上述诊断中未对反应性生发中心的数量进行定义。后续报道病例中发现生发中心内伴Bcl-6表达阳性、Bcl-2阴性，从而完善了FP的组织学特征。由于FP的特性，导致其在术前检查中易与其他疾病尤其是胰腺癌鉴别困难，因此组织学检查目前是FP诊断的“金标准”，这也使得胰腺穿刺活检具有特殊意义。

四、临床特征

与AIP患者急性期波动性的梗阻性黄疸不同[19]，FP患者多无临床症状。17篇文献所报道的25例患者中，14例无明显症状，行影像学检查发现胰腺肿物，7例腹部疼痛不适，5例伴有皮肤巩膜黄染，9例患者肝功能检查显示转氨酶升高，2例患者自述发病以来体重减轻。体格检查多数未见阳性体征。FP与AIP一样，可累及胰腺外多处器官且受累器官组织学改变与胰腺相似，但目前尚未有理论依据支撑，仅1例FP患者曾因溃疡性结肠炎行手术切除治疗，其余患者并未有相关自身免疫性疾病病史。然而Zen等[3]的报道中，个别FP患者的确伴随着部分胆管及胆囊相似性病理改变。也有学者提出FP可能是第3种类型的AIP[5]。两者是否具有密切联系，尚需进一步探索。

五、实验室检查

目前并无针对FP的相关特异性实验室指标。25例患者中6例明确无血清IgG4水平升高，其他患者术前未行该检查。FP是否与血清IgG4水平无关，因临床病例较少，尚无法定论。当FP病变累及胰头及胆管时，可主要表现以直接胆红素为主的血清胆红素升高，并伴有不同程度转氨酶升高。23例患者中9例出现肝功能异常。此外，3例CA19-9高于正常值，其中2例同时伴有胆红素升高，因此无法判断CA19-9对于FP诊断是否有意义。对于其他肿瘤标志物，大多数患者未见异常。

六、影像学检查

FP在B超下可表现为胰腺局部不规则团块，多见于胰头及胰尾部，多为单发，边界不清，回声明显减低。彩色多普勒超声检查肿块内一般无血流信号分布。EUS显示部分患者病变位于胰头部，并伴有远端胆管狭窄及上段胆管扩张，胰管扩张及腹腔、胰腺周围组织、肠系膜和主动脉旁区的淋巴结肿大则少见。EUS-FNA病理检查结果多显示为良性腺泡细胞簇、淋巴细胞等，少见异形细胞[3-4,6]。

CT下FP可表现出局限性肿块形成、主胰管扩张、胰内胆管梗阻3种病变形式[7]，以肿块形成最为多见。平扫CT提示肿块为等密度，增强CT动脉期肿块呈低密度改变，而静脉期及延迟期则呈现相对较高密度。FP这种延迟性强化特点与胰腺癌类似，因此术前通过CT检查难以确定病变性质。有学者认为，淋巴滤泡之间轻度纤维化改变也可以使FP在图像上表现出与胰腺癌类似的征象[6]。而Kondo等[12]报道的3例患者，超声检查及MRI均提示胰腺体尾部约2 cm肿块性病变，但CT检查却未发现明显异常，术中证实病变确实存在。因此CT对于FP的诊断价值，还需进一步考证。

FP的MRI征象表现为T1像肿块信号减弱，T2像肿块信号略有增强[6]。伴有主胰管扩张及胆管梗阻的FP患者，行MRCP检查对于病变位置的判断可能更有意义。由于胰腺肿块引起胰管扩张易被误诊为恶性肿瘤，故此类FP患者需联合其他影像学检查进行判断。对于FP引起胆胰管扩张原因，有专家解释为“肿块性效应”结果[8-9]，它反映了胰腺局部淋巴样增生，而与起源于导管细胞的胰腺癌不同，这恰恰提示了FP的组织病理学为良性。

PET-CT对FP定性诊断意义不大。Kondo等[12]将3例FP患者与17例胰腺癌患者的标准摄取值（standard uptake value,SUV）进行比较评估，发现胰腺癌患者SUV值约为FP患者的2.1倍，这可能有助于术前鉴别两者。

其他检查如ERCP等目前在FP中应用较少，仅在上述检查无法判断且高度怀疑恶性病变时辅以诊断。

七、治疗及转归

对于FP，目前尚无明确的治疗方法，现有文献提供的多数病例均为术前无法排除胰腺癌的诊断而行手术切除治疗。Nishino等[20]证实应用激素治疗对于AIP患者有效，治疗2～4周症状可明显改善。而Gupta等[7]报道的1例FP患者未采取手术切除，通过类固醇治疗后（具体用药时间及用药剂量不详），胰腺肿块的体积较之前相比缩小一半，这是否提示FP与AIP类似，对于激素治疗较为敏感，但相关研究过少而难以定论。同样，Nakata等[10]报道的1例FP患者因胰腺多发肿块计划行全胰切除术，术中胰头部肿块病理报告为良性，因此胰体部肿块被保留，术后1年行MRI检查发现肿块自行消退，提示FP可能为一种良性的自限性疾病。而该病的长期预后尚不清楚，大多数患者经过术后长时间随访（最短1年，最长5年），并未提示复发或进展为相关恶性肿瘤。但Kaneko等[13]报道的1例患者因考虑胰头癌行手术治疗，但术中冷冻病理检查未发现恶性细胞，考虑FP，故行胆总管空肠吻合，术后患者胰头肿物逐渐缩小至消失。术后46、76个月，分别在患者左、右肝叶各发现1个圆形、低密度肿物，两者均未经治疗自行消失。术后81个月复查，沿右前段肝内胆管再次见1个界限清晰的肿物，行肝活检显示严重淋巴浆细胞浸润，免疫组织化学检测支持肝炎性假性肿瘤诊断。术后95个月，该肿瘤增大同时患者伴有高热，因考虑良性病变未给予处置。术后102个月，肿瘤增大至10 cm，再次行多部位活检取材，结果显示，肿瘤内外病理结果不一致，考虑为弥漫大B细胞淋巴瘤合并肝炎性假性肿瘤，该患者后续经R-CHOP化疗方案治疗6个周期后，肿瘤体积缩小并消失，化疗后12个月未见复发。因病例数少，FP后续是否可演变为肝炎性假性肿瘤及弥漫性大B细胞淋巴瘤尚不清楚。但研究者们认为该患者复发性肝炎性假性肿瘤表现为沿肝内胆管的异常肿瘤形成，可能是由于肝内胆管炎伴胆管淤积或胆总管空肠吻合术后的反流所致。此外，FP的治疗还应从发病机制中考虑与Th17的关系，而Th17抑制剂地高辛及其衍生物等在Th17相关疾病中的临床应用目前尚未全面开展[21-23]，尚需进一步探索它们在FP的治疗作用[5]。

综上所述，FP是一种以肿块形成为主的CP，术前与胰腺癌鉴别困难，目前尚无敏感的血清学和免疫学标志物可提示病变，影像学特征也不具有特异性，因此术前穿刺活检的病理结果尤为重要。另一方面，FP是否如AIP一样，可将类固醇作为一种治疗性诊断，目前尚无定论。临床上在考虑FP时，应行多学科会诊，从血清学、影像学、病理学等多维度进行诊断，严格把握手术指征，从而最大限度地降低误诊、误治的发生率。

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