胰腺癌筛查与早期诊断的现状、挑战与展望

张浩 洪夏飞 吴文铭

1中国医学科学院北京协和医学院，北京 100730；2中国医学科学院北京协和医院基本外科 疑难重症及罕见病全国重点实验室，北京 100730

【提要】 近年来国内外对胰腺癌筛查和早期诊断关注力度不断加大，一些长周期临床队列研究证实胰腺癌筛查可以实现早期诊断，提高5年生存率；胰腺癌高危人群概念的提出为胰腺癌筛查锚定了目标人群；胰腺癌相关遗传突变的检测、新型诊断标志物、-新型影像组学等，为提高胰腺癌早期检出率和早期诊断提供技术创新和保障。然而，受限于人群发病率、检测敏感度、随访周期及临床成本，胰腺癌筛查和早期诊断仍具有很大挑战。本文通过回顾分析结合现状，阐述胰腺癌筛查及早期诊断面临的挑战，并对未来发展的方向做出展望，以期领域内同道协力攻坚，为攻克胰腺癌早诊、提高疾病治疗效果而努力。

胰腺癌是源于胰腺外分泌细胞的恶性肿瘤，其最常见的病理类型为导管腺癌。胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，易与其他消化系统疾病混淆；一旦出现食欲减退、体重下降等症状时多属于中晚期。经过数十年临床、科研的不断努力，胰腺癌总体5年生存期提高仍不显著[1]。2013至2019年美国胰腺癌患者5年生存率为12.5%[2]；2014年澳大利亚胰腺癌患者5年生存率为14.3%、加拿大为11.4%、英国为7.93%[3]；2012至2015年中国胰腺癌患者5年生存率为7.2%[4]。另一方面，胰腺癌年度发病人数不断上升[5-6]，2017年全球胰腺癌发病人数44.8万人；1990至2017年间，全球胰腺癌年龄标准化发病率（age-standardized incidence rate,ASR）由5.0/10万人上升至5.7/10万人，因胰腺癌死亡人数由19.6万人上升至44.1万人[7]；我国ASR从2.91/10万上升到4.37/10万，增加了49.88%[8]。上述两个因素的总体结果导致胰腺癌疾病负担居高不下，中国恶性肿瘤流行情况分析中，胰腺癌发病率位列第10位，死亡率位列第6位[6]。总体而言，虽然全身各癌种的整体治疗效果不断改善，但胰腺癌治疗改善却不明显。可以预见，胰腺癌这座癌症领域的堡垒，将是未来攻坚的重要对象。

胰腺癌具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等特点，造成其治疗效果差，最终导致死亡人数居高不下。笔者认为提高该疾病治疗效果的突破口，可考虑从两方面入手：第一，优化疾病筛查及早期诊断模式，以期将诊断关口前移；第二，探索新型综合治疗方案，提高中晚期患者治疗效果，特别关注能否将诊断时无根治性手术机会的患者，通过治疗使疾病降期，转化为可切除性胰腺癌。本文结合研究现状重点对胰腺癌筛查及早期诊断进行分析，并对未来的努力方向做出展望。

一、胰腺癌筛查与早期诊断的目标和策略

胰腺癌筛查和早期诊断最终的目标是尽早筛查、尽早预警、尽早诊断、尽早治疗。胰腺癌的疾病进程包括癌前病变、早期癌、晚期癌，有其发展的规律性；从预后角度，癌前病变和Ⅰ期胰腺癌的预后较好[9]，但由于胰腺癌在人群中发病率较低、病程早期症状不典型、胰腺在腹腔内位置较深导致超声检查不敏感等原因，胰腺癌的筛查难度较大。特别是基于一般人群开展的普筛，卫生经济学成本高，难以实现。因而，要实现高效的筛查和早期诊断，有两个关键点：一是要锁定胰腺癌发病的高危人群，建立队列；二是研发新型高敏感性的筛查标志物组合，以期提高检测效率。

二、胰腺癌高危人群的筛查

通过对高危人群进行筛查可提高早期诊断率。胰腺癌高危人群主要包括携带胰腺癌相关胚系突变人群、新发糖尿病患者、胰腺囊性病变患者等。

1.携带胰腺癌相关胚系突变人群：具有胰腺癌家族史的人群携带胰腺癌相关胚系突变的可能性较普通人群更高；通过对胰腺癌家族史的询问，或胰腺癌相关胚系突变的检测，有利于尽早识别胰腺癌高危人群。Hu等[10]开展了一项大型队列研究，发现携带CDKN2A等6个胚系基因突变与胰腺癌的发生显著相关。对于存在胚系基因突变的胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN）患者，即使没有胰腺癌家族史，其进展为胰腺癌的风险也可能会增加[11]。对胚系基因突变的检测也有助于制定个体化治疗及随访策略[12]。国际胰腺癌筛查联盟（International Cancer of the Pancreas Screening Consortium）建议应用磁共振或超声内镜等影像学检查对高危人群进行定期随访，以尽早发现癌前病变及早期胰腺癌[13]。然而，胚系基因突变的筛查往往受限于成本，难以充分考虑所有的癌症易感基因，存在漏检风险。

2.新发糖尿病患者：新发糖尿病定义为既往无糖尿病病史且24个月内诊断的糖尿病[14]。大于50岁的新发糖尿病患者3年累积胰腺癌发病率可达0.85%～1.00%[15-16]。新发糖尿病患者患胰腺癌风险预测主要基于体重变化、血糖变化和糖尿病发病年龄等因素进行加权评分（enriching new-onset diabetes for pancreatic cancer，ENDPAC），发现ENDPAC评分≥3分的新发糖尿病患者，其胰腺癌患病风险更高[15]。目前国内专家共识建议对新发糖尿病患者进行胰腺癌筛查[14]。

3.胰腺囊性病变患者：具有进展为恶性肿瘤风险的胰腺囊性占位包括IPMN、黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasms, MCN）等。约15%的胰腺癌起源于囊性病变，不典型增生发展到浸润性腺癌可能需要数年的时间[17-18]。因此，对于胰腺囊性肿瘤的密切随访监测是胰腺癌筛查的手段之一。以IPMN为例，其合并胰腺癌的5年累积发生率为2.2%～8.8%，故指南[19]建议对IPMN患者应进行长期随访监测，但监测频率和方式尚无统一共识。有研究表明，CT和磁共振鉴别囊性肿瘤良恶性的准确率分别为71%～80%、55%～76%；超声内镜鉴别囊性肿瘤良恶性的准确率与磁共振相当，但对壁结节等恶性征象检测灵敏度更高[20]。在临床随访中，既需要兼顾上述方法的检测灵敏度、胰腺囊肿恶变风险，也需要考虑到患者对检查的接受程度以及医疗成本等因素，从而合理选择随访模式。

三、胰腺癌筛查与早期诊断的生物学标志物

既往研究发现，在接受定期监测的高危人群中，可诊断出部分处于早期可手术切除阶段的胰腺癌患者，其生存率显著提高[21-23]，从临床实践角度证明了胰腺癌筛查和早期诊断的可行性。然而，基于高危人群筛查随访周期较长，需要高危人群具有较高依从性。此外，目前的筛查手段主要基于影像学及传统标志物，灵敏度与特异度有限。新型高敏感性的生物学标志物组合，有助于提高胰腺癌筛查的效率。

近年来，一些研究尝试发掘胰腺癌早期诊断特征性标志物及标志物组合，以期获得更好的诊断灵敏度和准确性。有研究对胰腺癌患者血蛋白标志物进行检测，发现了THBS2、C4BPA、MIC-1等数个标志物[24-26]，但Boyd等的[27]荟萃分析研究显示，单一蛋白标志物诊断准确性有限。近期基于高通量蛋白筛选研究，提出了多蛋白标志物组合模型，以期提高对早期胰腺癌的诊断效能[28-29]，未来是否能转化应用于临床有待观察。外周血microRNA（miRNA）相对稳定，具有作为胰腺癌诊断标志物的潜力；多项既往研究通过外周血miRNA标志物组合建立胰腺癌诊断新方法[30-33]。其中Nakamura等[33]研究发现，联合应用外泌体miRNA等标志物组合，可较好地区分Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌与正常对照组之间的差异。联合应用诊断性生物标志物，以期在胰腺癌发生早期更精准地捕捉到外周血中标志物的变化，是未来提高胰腺癌早诊敏感性的发展方向[34]。但也需要认识到，建立胰腺癌早期诊断标志物组合，仍任重道远。首先，将实验室的检测体系转变为能量产的商品化检测试剂盒，需要检测指标具备一定的稳定性。其次，目前研究大多聚焦Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌，如将早期诊断的目标设定为预后更好的Ⅰ期胰腺癌，则对检测标志物组合的精准度提出了更高要求。最后，目前多数研究以将胰腺癌与其他非胰腺恶性肿瘤疾病进行鉴别诊断为主要目标，标志物组合是否能在高危人群中诊断早期胰腺癌，有待进一步临床研究。

四、思考与展望

笔者认为，从既往研究经验看，胰腺癌筛查及早期诊断需要着力突破以下难点：第一，扩大临床研究样本量，保证研究周期。基于高危人群的筛查，需要较大队列样本量、较长随访时间，才能筛查出早期癌变的患者，这也意味着更高的研究投入。未来如能联合区域性研究中心，整合各中心队列，开展覆盖全国的多中心研究，在样本量上会具有优势。胰腺癌筛查研究，周期往往较长，需要做好人员、经费的长期准备。第二，力争实现胰腺癌筛查技术的不断创新和突破，着力于新技术、新方法的研发推广。例如，胚系突变携带者的胰腺癌发病风险较高，但如何将胚系突变从实验室检测过渡到临床检测，需要提高检测的稳定性和可靠性。再比如，液体活检新型标志物的研发，需要结合高通量的新技术探索；同时，人工智能技术兴起，影像组学技术不断进展，也将推动胰腺癌筛查模式的转变。上述新技术的研发，需要医研企联合，攻克瓶颈，产生适用于临床实践的新产品。

综上所述，胰腺癌的筛查和早期诊断有望提高胰腺癌治疗效果。多中心、高质量的队列研究，新型诊断技术的进展，将助力胰腺癌筛查和早期诊断，最终提高患者治疗效果和生存期。

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