抗肾缺血再灌注损伤麻醉药物的研究进展

廖亚周，曹殿青

广东医科大学附属医院麻醉科，广东 湛江 524000

肾缺血再灌注损伤（RIRI）是临床急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）的常见原因［1］，同时也是导致肾移植患者移植肾功能障碍的重要因素。肾缺血再灌注（I/R）引起的AKI 是一个主要的无有效治疗的临床问题，是导致围手术期患者死亡的重要原因之一。肾缺血和随后的再灌注损伤引发信号级联反应，介导肾细胞坏死、细胞凋亡和炎症反应，从而导致AKI。流行病学研究表明，AKI 常发展为CKD，是终末期肾病的主要危险因素［2］。RIRI主要机制与自由基增多［3］、细胞内钙超载［4］、炎性反应过度激活［5］以及细胞凋亡［6］等有关。目前防治RIRI 主要通过药物预处理、缺血预处理、缺血后处理、干细胞移植等。多项研究显示，麻醉药物能够减轻RIRI严重程度。因此，了解RIRI的发生机制及科学选用麻醉药物，对减少围手术期AKI的发生至关重要。目前，围手术期使用的具有抗RIRI 作用的麻醉药物主要有右美托咪定、丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼、氢吗啡酮、七氟烷、异氟烷等，现将其研究进展综述如下。

1 右美托咪定

右美托咪定是高选择性α2肾上腺素受体（α2-AR）激动剂，在临床麻醉中常用于术中及术后镇静、镇痛、抗焦虑、改善术后认知、减少术后谵妄，可通过减轻氧化应激、抗炎、抗凋亡等途径发挥肾保护作用。SHAN 等［7］用夹闭小鼠双侧肾动脉45 min 后再灌注48 h 的方法构建体内肾I/R 模型，用培养的新生小鼠肾脏微血管内皮细胞（RMEC）缺氧1 h 后再充氧24 h 的方法构建体外肾I/R 模型。发现右美托咪定可减轻体内RIRI，提高体外RIRI 时RMEC 细胞活力。基因测序结果发现，磷酯酰肌醇三激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是RIRI 中最丰富的信号通路；右美托咪定通过促进PI3K 和Akt 的磷酸化，增加内皮细胞型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，减轻炎症反应；此外，研究还证实，α2-AR 在RMEC 中的分布。表明右美托咪定通过α2-AR 激活PI3K/Akt/eNOS 通路，减轻RMEC 炎症反应，保护RMEC 免受I/R 损伤。MA 等［8］研究发现，预先腹腔注射右美托咪定可明显增加小鼠颈部迷走神经放电频率，促进乙酰胆碱的释放，抑制IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、血管内皮生长因子等炎症因子的释放。SONG 等［9］发现，右美托咪定可能通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）表达，从而抑制信号转导与转录激活因子1 的磷酸化，降低干扰素调节因子1水平，减轻线粒体损伤和炎症反应，预防AKI 的发生。SI 等［10］构建肾小管上皮细胞缺氧/复氧（H/R）模型和小鼠RIRI 模型，观察沉默信息调节因子3（SIRT3）在右美托咪啶减轻RIRI 中的作用。研究发现，肾小管上皮细胞H/R 可升高细胞色素C表达，促进亲环素D 乙酰化，降低SIRT3 表达；右美托咪定能升高SIRT3 表达，减轻肾小管上皮细胞损伤和凋亡。该研究表明，右美托咪定可通过上调SIRT3表达抑制线粒体损伤和细胞凋亡，减轻RIRI。GU 等［11］研究发现，右美托咪定预处理可下调I/R 小鼠肾组织中Toll 样受体4 及其上游高迁移率族蛋白的表达，抑制肾组织炎症反应，减轻小鼠RIRI。JI等［12］采用大鼠双肾动脉结扎60 min 再灌注120 min的方法制作糖尿病大鼠RIRI模型，发现普通大鼠和糖尿病大鼠在肾I/R 后血清肌酐、尿素氮、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、磷酸化内皮细胞型一氧化氮合酶（p-eNOS）、eNOS 水平及细胞凋亡比例均显著升高；右美托咪定治疗后，血清肌酐、尿素氮、p-eNOS、eNOS 明显降低，HIF-1α 明显升高。表明右美托咪定可能通过促进2 型糖尿病大鼠HIF-1α 的表达，抑制肾脏细胞凋亡，减轻RIRI。

以上研究表明右美托咪定可通过激活PI3K/Akt/eNOS 通路，抑制高迁移率族蛋白B1/Toll 样受体4 通路，上调SIRT3、PGC-1α 和HIF-1α 的表达，促进乙酰胆碱的分泌，减少炎性因子、趋化因子等的生成，发挥其抗炎、减轻氧化应激、抗凋亡等作用来减轻RIRI。

2 丙泊酚

丙泊酚是一种新型、快速、短效静脉麻醉药，不仅能直接活化γ-氨基丁酸A 型受体，进而发挥其镇静、催眠与遗忘作用，还具有免疫调节、抗炎、抗氧化等作用。WEI等［13］采用夹闭双侧肾蒂35 min的方法构建小鼠肾脏I/R模型，发现RIRI后血清肌酐、尿素氮、IL-6、TNF-α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）水平及肾脏形态学损害评分明显升高；血清PI3K、磷酸化Akt（p-Akt）、磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）水平降低。丙泊酚治疗后以上变化明显减轻，但PI3K 抑制剂可逆转丙泊酚的治疗作用。该研究表明丙泊酚通过激活PI3K/Akt/mTOR 通路减轻RIRI。LIU 等［14］研究了丙泊酚在体内RIRI 中的作用和在培养的腹腔巨噬细胞（PMs）暴露于H/R过程中调节巨噬细胞极化状态的潜在作用。研究发现丙泊酚可减轻体内肾I/R 所致的肾损害及降低肾脏TNF-α、IL-6、趋化因子配体-10 的表达；促进暴露于H/R 的PMs 的极化，下调诱导型eNOS、磷酸化信号转导子和转录激活子1 的表达，上调ABC 转运蛋白家族成员及甘露糖受体C1、磷酸化信号转导和转录活化因子3、磷酸化信号转导和转录活化因子6和过氧化物酶体增殖物激活受体γ mRNA 表达。研究表明丙泊酚通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ/磷酸化信号转导和转录活化因子3（PPARγ/STAT3）依赖性巨噬细胞向M2 表型转化来减轻RIRI。LI 等［15］取雄性大鼠右肾，左肾行I/R，缺血前大鼠静脉注射丙泊酚，分析肾脏形态及肾功能，采用Western blotting 检测B 淋巴细胞瘤相关X 蛋白（Bax）、B 淋巴细胞瘤2（Bcl-2）、Caspase-3、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、C/EBP 同源蛋白（CHOP）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（Caspase-12）的表达。研究发现，丙泊酚预处理I/R 大鼠肾功能明显优于未处理I/R大鼠，肾小管凋亡明显减少，Bax/Bcl-2值降低，Caspase-3 裂解减少，GRP78、CHOP、Caspase-12蛋白表达水平明显降低；体外细胞模型显示丙泊酚能显著提高H/R 肾小管上皮细胞的活力，且呈剂量依赖性。丙泊酚对Bax、Bcl-2、Caspase-3、GRP78、CHOP 表达的调节作用在体内外均一致。提示丙泊酚通过抑制氧化应激减轻RIRI。LI 等［16］采用小鼠建立RIRI动物模型，I/R前进行丙泊酚预处理，用肾小管上皮细胞进行H/R培养，建立体外I/R模型，用丙泊酚对H/R 前的细胞进行处理。结果发现RIRI模型中肺癌转移相关转录本1（MALAT1）表达升高，微小RNA-126a-5p（miR-126a-5p）表达降低；丙泊酚预处理可显著降低小鼠RIRI后血清肌酐和尿素氮水平，抑制H/R 处理的肾小管上皮细胞凋亡；此外，丙泊酚预处理可明显抑制体内外MALAT1 的表达，促进miR-126-5P的表达；MALAT1可下调miR-126a-5P的表达并上调血管内皮生长因子A（VEGFA）基因表达，MALAT1 过表达可逆转丙泊酚对RIRI 的保护作用。研究表明。丙泊酚通过抑制MALAT1 的表达，促进miR-126-5p 的表达，间接抑制VEGFA 的表达，从而减轻RIRI。另外，WU 等［17］研究表明，异丙酚可通过下调转化生长因子B 激活激酶1（TAK1）的表达，抑制细胞凋亡，减轻I/R 诱导的小鼠肾间质纤维化。

以上研究表明丙泊酚可通过激活PI3K/Akt/mTOR 通路，促进PPARγ/STAT3 依赖性巨噬细胞向M2 表型转化，下调MALAT1 和TAK1 的表达，上调miR-126-5p的表达，抑制炎症反应、细胞凋亡和氧化应激，从而提供肾保护作用。

3 舒芬太尼

舒芬太尼是一种临床上常用的强效阿片类镇痛药，广泛应用于全麻诱导、术中维持及术后镇痛。大量研究证实舒芬太尼具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、介导自噬等作用，有助于减轻RIRI。LU 等［18］研究发现，舒芬太尼可改善肾结构和功能，显著降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6、肌酐、尿素氮、尿肾损伤分子1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和活性氧水平；促进肾组织肌球蛋白样Bcl-2结合蛋白和微管相关蛋白1 轻链3 的表达。表明舒芬太尼通过上调miR-145 介导的自噬来预防I/R 引起的AKI。耿男［19］采用夹闭双侧肾蒂45 min 后恢复灌注法制备RIRI 模型，结果发现舒芬太尼预处理可显著增加p-Akt和Bcl-2蛋白表达，而下调I/R 诱导的Bax 蛋白表达。表明舒芬太尼可通过激活PI3K/Akt 信号通路，抑制细胞凋亡，从而减轻大鼠RIRI。

以上研究表明，舒芬太尼可通过激活PI3K/Akt通路，上调miR-145 介导的自噬等，以减少炎性因子、趋化因子等的生成，抑制细胞凋亡，发挥肾保护作用。

4 瑞芬太尼

瑞芬太尼是一种起效快、消除快、不影响肝肾功能、广泛应用于临床麻醉的阿片类镇痛药。大量研究证实瑞芬太尼可通过抗炎、减轻氧化应激、抗凋亡等发挥肾保护作用。孔二亮等［20］研究表明，RIRI 时瑞芬太尼可通过抗炎、抗凋亡发挥肾脏保护作用，其机制与激活PI3K/Akt/eNOS 通路相关。孟叶等［21］采用夹闭双侧肾动脉45 min 再灌注法制备RIRI 模型，结果发现瑞芬太尼通过下调核苷酸结合寡聚化结构域1（NOD1）mRNA 表达，抑制动物模型炎症反应和细胞凋亡，从而减轻大鼠RIRI。陈敏等［22］研究发现，瑞芬太尼预处理可明显促进超氧化物歧化酶（SOD）表达，降低丙二醛和氧化应激水平，从而发挥肾保护作用。金小雪等［23］采用夹闭双侧肾动脉45 min后恢复再灌注制备大鼠肾脏I/R模型，研究发现瑞芬太尼预处理I/R 大鼠肾脏3、12、24 h 肾小管损伤评分、细胞凋亡率、肾组织Fas mRNA 的表达、半胱氨酸蛋白水解酶8 及半胱氨酸蛋白水解酶3 激活量均降低。表明瑞芬太尼通过调控Fas 凋亡信号通路，从而抑制细胞凋亡，减轻大鼠肾脏I/R损伤。

以上研究表明，瑞芬太尼通过激活PI3K/Akt/eNOS 通路、下调NOD1 mRNA 表达、调控Fas 凋亡信号通路等抑制炎性反应、细胞凋亡、氧化损伤来减轻RIRI。

5 氢吗啡酮

氢吗啡酮是一种通过激动中枢神经系统μ阿片类受体发挥镇痛作用的半合成阿片类药物，有研究表明氢吗啡酮对RIRI 有一定治疗作用。张郃等［24］研究发现，氢吗啡酮预处理大鼠后，血清肌酐、尿素氮、丙二醛、TNF-α、IL-6、Bcl-2 含量均明显降低，SOD、Bax、磷酸化PI3K、p-Akt含量均明显升高，肾病理损伤减轻。表明氢吗啡酮可通过激活PI3K/Akt信号通路，调控氧化应激、炎症反应、细胞凋亡，减轻大鼠RIRI。其确切机制还有待验证。

6 七氟烷

七氟烷是一种具有麻醉深度可控、诱导苏醒快、对循环系统抑制轻、麻醉效果持续良好等优势的新型卤族吸入型麻醉剂。七氟烷可通过抗炎、减轻氧化应激、抗凋亡等发挥肾保护作用。LEE 等［25］研究表明，七氟烷通过下调促炎转录因子［核因子激活的B 细胞κ-轻链和激活蛋白1（AP-1）］的表达，抑制促炎mRNA 的表达，直接减轻体外近端小管的坏死和炎症。WANG 等［26］通过构建体外肾小管上皮细胞H/R模型，证实核因子E2相关因子2（NRF2）通路的激活是七氟烷发挥其对H/R 所致肾小管细胞损伤的有利作用的必要条件，提示七氟烷可能通过上调NRF2 的表达，发挥肾保护作用。GUAN 等［27］研究发现，七氟烷能明显降低小鼠血清肌酐、尿素氮水平，抑制细胞凋亡，降低肾组织丙二醛含量，升高SOD水平，下调肾组织中微小RNA-374b-5p（miR-374b-5p）的表达。表明七氟烷通过抑制miR-374b-5P 的表达，促进肌细胞增强因子2D（MEF2D）的表达，激活分泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路，从而减轻RIRI。XU 等［28］也发现，七氟烷通过下调瞬时受体电位M7 通道（TRPM7）的表达，参与了大鼠RIRI 的保护作用。ZHENG 等［29］在肾I/R 前对WT1和缺氧诱导因子2α（HIF-2α）基因敲除小鼠进行七氟烷预处理，研究结果表明HIF-2α 可能参与了七氟烷对RIRI的治疗作用。

以上研究表明七氟烷通过激活Wnt/β-catenin通路，上调NRF2、HIF-2α 和MEF2D 的表达，下调AP-1、NF-κB、TRPM7 和miR-374b-5p 的表达，从而抑制炎症反应、细胞凋亡、氧化应激来减轻RIRI。

7 异氟烷

异氟烷是一种常用的吸入麻醉剂，适用于全身麻醉诱导以及维持麻醉，也具有一定抗RIRI 作用。QIN 等［30］采用大鼠右肾切除，左肾动脉阻断45 min后再灌注3 h 方法制备大鼠I/R 模型。研究发现异氟烷降低了血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、TNF-α、IL-6 水平及肾组织丙二醛含量和组织学评分，提高了血清IL-10 水平和组织SOD 活性。表明异氟烷通过减轻炎症反应，提高抗氧化能力从而减轻大鼠RIRI。SU 等［31］也发现，异氟烷通过抑制肾脏促炎反应从而减轻RIRI。LIANG 等［32］研究发现，异氟烷预处理抑制了肾脏NF-κB 的激活，导致肾脏和循环中促炎分子（高迁移率族蛋白框1、IL-1β 和TNF-α）水平下降，另外，异氟烷预处理大鼠Bcl-2/Bax值升高，Caspase-3 裂解减少。表明与临床相关浓度的异氟烷预处理通过抑制肾脏炎症反应和细胞凋亡从而减轻RIRI。张瑜等［33］通过制作糖尿病大鼠RIRI模型，研究发现异氟烷预处理可降低大鼠血清肌酐和尿素氮水平，显著下调TNF-α和NF-кB的表达，抑制肾小管上皮细胞坏死和凋亡，该研究也表明异氟烷可通过减轻肾脏炎症和抑制肾小管上皮细胞坏死和凋亡发挥其肾保护作用。

以上研究表明异氟烷通过提高肾脏抗氧化能力、减轻炎症反应和细胞凋亡来减轻RIRI。其具体机制有待进一步研究。

8 地氟烷

地氟烷是一种具有麻醉深度精准可控，诱导苏醒速度快，苏醒质量高等优点的第三代卤素类吸入麻醉药。地氟烷和七氟烷与异氟烷一样，在一定麻醉深度范围内可减轻RIRI。ZHENG等［34］研究发现，地氟烷预处理RIRI 大鼠血清肌酐、尿素氮含量降低，过氧化物相关因子（丙二醛、髓过氧化物酶和一氧化碳）含量降低，抗氧化相关因子（还原型谷胱甘肽、SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）含量升高，核因子E2 相关因子2-kelch 样ECH 连接蛋白1-抗氧化反应元件（Nrf2-Keap1-ARE）相关蛋白Nrf2、NADPH 醌氧化还原酶1、血红素氧合酶1 和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶含量升高。表明地氟烷可通过激活Nrf2-Keap1-ARE 信号通路，调控氧化应激、炎症反应、细胞凋亡，从而减轻大鼠RIRI。

9 其他麻醉药物

目前临床普遍使用的瑞马唑仑、艾司氯胺酮既有助于维持循环稳定，也具有潜在抗炎作用。WANG 等［35］研究表明，艾司氯胺酮可通过激活脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B信号通路，抑制NF-κB通路，发挥抗炎作用。段梅等［36］研究发现，瑞马唑仑对I/R 损伤脑组织具有保护作用，其保护机制可能与NF-κB 抗炎通路相关。瑞马唑仑、艾司氯胺酮是否能减轻RIRI，有待进一步研究。

综上所述，RIRI 的发生机制较为复杂，是围手术期AKI 发生的重要机制，部分围手术期麻醉药物如丙泊酚、右美托咪定、瑞芬太尼、七氟烷等可以通过减少炎症因子产生、调节信号传导通路等途径减轻RIRI，但尚缺乏临床研究。因此如何科学选择与使用麻醉药物以减轻围手术期RIRI，仍需进一步研究。