睡眠剥夺致抑郁发生的神经炎症机制研究进展

赵春丽，魏飞，崔博

1 滨州医学院公共卫生学院，山东 烟台 264003；2 军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所

睡眠是包括人类在内的许多动物的共有特征，规律的睡眠对于维持免疫稳态至关重要。然而，不论人类还是动物，都面临着不同程度的睡眠缺失现象。调查显示，全球约27%的人存在睡眠问题［1］。睡眠剥夺是指个体睡眠时间不足，无法满足其睡眠需求［2］。睡眠剥夺已成为威胁世界公众健康的突出问题，生活习惯、工作安排或睡眠障碍等都有可能导致睡眠剥夺的发生。研究证实，睡眠剥夺会对情绪造成不利影响，早期的睡眠问题高度预示未来可能出现的情绪和行为问题，特别是与抑郁密切相关的问题［3］。睡眠剥夺会导致免疫反应失调，促炎信号增加，诱发神经炎症。炎症假说已作为连接睡眠剥夺和抑郁症的潜在机制。本文对睡眠剥夺致抑郁发生的神经炎症机制进行综述。

1 睡眠剥夺与抑郁的关系

1.1 流行病学调查 长期睡眠剥夺或慢性睡眠异常是重度抑郁症发生的危险因素。抑郁主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠障碍等症状。在工业化国家，有75%的劳动力从事轮班工作和夜间工作，轮班或夜班工作通常会减少睡眠时间，并扰乱昼夜节律。研究表明，长期处于睡眠剥夺状态的人群更有可能患有精神障碍，如躁郁症、广泛性焦虑症，尤其是抑郁症［4］。无论从临床医生抑或患者自身的反馈来看，抑郁症与睡眠问题通常是相互关联的。据世界卫生组织的统计数据显示，全世界有超过3.5 亿人受抑郁症困扰，预计到2030 年抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病［5］。临床和流行病学证据表明，睡眠剥夺和抑郁共病，有睡眠问题的群体比正常睡眠群体患抑郁症或焦虑症的风险更高［6］。抑郁症是常见的精神疾病之一，终生患病率约为16%［7］。在许多情况下，抑郁症的主要症状之一便是睡眠不足。睡眠剥夺作为一种压力源，可以导致不良的情绪后果。据一项大规模的社区队列研究表明，睡眠不足会增加患重度抑郁症的风险［8］。另一项关于青少年睡眠剥夺与抑郁之间的前瞻性研究发现，睡眠剥夺与青少年人群中抑郁症增加之间存在性别特异性联系，其中年轻女性患抑郁症的风险更高［9］。

1.2 基础研究 抑郁的病理特征包括内侧前额叶皮层和海马体体积缩小，小胶质细胞及星形胶质细胞结构和功能异常，以及广泛的炎症。动物研究的数据表明，睡眠剥夺会逐渐引起神经内分泌应激系统、5-羟色胺能神经传递、神经发生和神经元可塑性的改变，这与抑郁症患者的报告非常相似［10］。PENG 等［11］研究发现，母鼠在怀孕不同阶段的睡眠不足会显著增加后代的抑郁和焦虑，并严重影响它们的空间学习和记忆能力。这些行为变化可能与海马体中兴奋性突触传递和长时程增强作用的损伤有关。WANG 等［12］发现，若将小鼠进行5 d 的快速眼动睡眠剥夺，会导致小鼠出现延迟抑郁样行为，该表现可能与杏仁核中单胺氧化酶A 表达增加有关。MA 等［13］研究发现，长达7 d 的慢性异相睡眠剥夺后，大鼠会表现出抑郁样行为，此外，还出现炎症细胞因子异常和肠道微生物变化。XING等［14］发现，对大鼠进行为期3 d的睡眠剥夺可诱发抑郁样行为，并破坏血脑屏障（BBB）的完整性，促进小胶质细胞活化及促炎细胞因子水平升高。

2 睡眠剥夺与神经炎症的关系

睡眠剥夺可能通过增加促炎细胞因子直接导致神经炎症，或通过激活小胶质细胞和改变星形胶质细胞神经元信号传导从而导致谷氨酸兴奋性毒性和神经元损伤来间接导致神经炎症。神经炎症引起的免疫系统变化以及涉及情绪调节的大脑区域的改变，在重度抑郁症的病理生理学中具有核心作用［15］。睡眠剥夺后，免疫细胞产生大量细胞因子，这些细胞因子通过体液、神经和细胞通路与大脑相互作用，形成脑细胞因子网络。大脑和外周之间的双向联系使大脑能够调节炎症活动，而炎症活动则反过来影响大脑中的神经过程并改变睡眠［16］。

睡眠剥夺是一种引起炎症反应和神经精神疾病的压力形式，可导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统通路的过度激活，促炎细胞因子活性增加［17］。睡眠剥夺后，机体会累积活性氧、腺苷和神经内分泌激素等物质，这些物质可以协同作用，诱导促炎介质的表达，进而引发炎症反应，进一步扰乱时钟基因、代谢、免疫和应激反应基因表达的昼夜节律性［18］。睡眠剥夺会激活交感神经系统和β-肾上腺素能信号，导致神经炎症介质的释放并激活核因子κB（NF-κB）介导的炎症反应。NF-κB 通过激活炎症基因来增加炎症细胞因子［白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等］的表达，这些炎症细胞因子与抑郁症的发生高度相关［19］。

3 睡眠剥夺通过神经炎症介导抑郁发生的潜在机制

3.1 激活NF-κB NF-κB 可以诱导多种促炎基因的表达，包括编码细胞因子和趋化因子的基因，同时还参与炎症小体调节。此外，NF-κB 在调节先天免疫细胞和炎症T 细胞的存活、活化和分化方面扮演着重要角色。因此，NF-κB 活化失调会导致多种炎症性疾病的发生［20］。睡眠剥夺时，导致NF-κB 激活的潜在信号包括腺苷水平升高、氧化应激、代谢改变（肥胖和胰岛素敏感性降低），生物钟蛋白异常表达以及交感神经活性增加［21］。JHAVERI等［22］针对NFκB 基因敲除小鼠的研究表明，NF-κB 参与了自发睡眠和睡眠反应。NF-κB 进入细胞核并参与调节睡眠、昼夜节律和免疫的分子的转录，包括IL-1β 和TNF-α。TNF-α 和IL-1β 受体通过配体激活导致NF-κB转录。NF-κB的激活是通过细胞内核因子κB抑制蛋白（I-κB）激酶复合体的磷酸化过程实现的。I-κB 磷酸化诱导I-κB 泛素化和降解，从而使NF-κB移位到细胞核内，促使调节睡眠的炎症因子的转录［23］。鉴于NF-κB在炎症性疾病病理生理学中的作用，其在睡眠剥夺下的激活可能是抑郁发病的重要途径之一。

3.2 诱导IL-1β 表达 白细胞介素1家族成员在免疫反应、炎症和睡眠中发挥重要作用。其中，IL-1β是一种促进神经炎症的细胞因子，在先天免疫反应中合成和分泌。睡眠剥夺增加了包括兔子、猫、猴子、小鼠、大鼠和人类在内的皮层和其他几个脑区IL-1β mRNA和蛋白表达水平［24］。LI等［25］研究发现，降低海马体中的IL-1β 表达能够显著减轻脂多糖诱导的小鼠记忆缺陷、焦虑和抑郁样行为，并改善其诱导的神经炎症反应。MUELLER 等［26］发现，睡眠剥夺持续超过2 d 会显著抑制成年大鼠和小鼠海马区的细胞增殖和神经发生。神经发生受损可能是睡眠剥夺相关情绪影响的基础，抑郁症与海马区功能受损和形态改变有关。睡眠剥夺可以通过诱导IL-1β的表达来刺激HPA 轴分泌过多的皮质激素，抑制海马区细胞增殖和神经发生，进而引起与抑郁症患者相似的症状和病理表现［27］。

3.3 促进TNF-α 表达 TNF-α 是肿瘤坏死因子家族中被广泛研究的成员之一，具有完善的睡眠调节功能。TNF-α 是一种多功能细胞因子，由大多数有核细胞产生，包括神经元细胞和神经胶质细胞。TNF-α 不仅参与机体的炎症反应和免疫调节，还能调控细胞增殖和分化等过程［28］。TNF-α作为一种重要的促炎介质，在机体免疫-炎症协调的信号网络调节中起着关键作用。在大鼠皮层、海马体和下丘脑中的TNF-α 蛋白水平在光照开始时较高，此外，TNF-α 可以抑制昼夜节律运动输出周期故障基因-脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1基因诱导的时钟基因启动子的激活，这表明昼夜节律可以通过TNF-α进行调节［29］。在啮齿动物中，急性睡眠剥夺或长期睡眠限制会增加皮层、海马体和脑干中TNF-α的表达［30］。CHENG 等［31］研究发现，TNF-α 可增加伴有抑郁行为的BBB 的通透性。BBB 功能障碍会加速炎症介质和外周免疫细胞渗透至中枢神经系统导致行为异常和情绪障碍。采用不同抗炎或免疫调节药物治疗可改善抑郁患者的症状。临床试验已证实了抗TNF-α 化合物在抑郁治疗方面的有效性，选择性TNF-α拮抗剂如英夫利昔单抗和依那西普在特定亚组患者中显示出良好的抗抑郁作用［32］。

3.4 促进炎症小体活化 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体是神经炎症的关键因素，它能够激活半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）产生炎症因子，如IL-1β。LI 等［33］研究发现，每天6 h持续3 周的睡眠剥夺会促进NLRP3 炎症小体的激活，并增加星形胶质细胞中IL-1β 和白介素18 的分泌，这两种促炎细胞因子参与神经免疫调节。在重度抑郁症患者和抑郁症啮齿动物模型中，NLRP3、Caspase-1和IL-1β的水平会增加。此外，抑制NLRP3炎症小体可以改善抑郁症小鼠模型的抑郁样行为［34］。MCC950 作为NLRP3炎症小体的有效特异性抑制剂，可以通过靶向作用于NLRP3 来逆转睡眠剥夺诱导的神经炎症和小胶质细胞活化［35］。慢性睡眠剥夺通过选择性下调星形胶质细胞5-羟色胺受体2B，刺激嘌呤能离子通道型受体7 增加NLRP3 炎症小体活化，进而导致抑郁样行为。抗抑郁药氟西汀可以增加信号转导及转录激活蛋白3 的活性，同时抑制NLRP3 炎症小体的激活，避免睡眠剥夺所引发的神经毒性［36］。

综上所述，睡眠剥夺能够激活各种炎症介质，诱发神经炎症，进而影响机体的情绪，这可能是导致抑郁发生与发展的重要机制之一。因此，深入研究神经炎症相关机制对抑郁的防治至关重要。为降低炎症反应，可以采用相应的抗炎药物来抑制炎症介质的激活。这可能是未来应对因睡眠剥夺导致免疫功能受损进而出现抑郁的方法之一。此外，需要重点关注疾病预防，强调正确的睡眠认知，并制定合理的睡眠指导方针以规范睡眠时间，从而降低抑郁的发病风险。