季铵盐类抑菌剂在药物制剂中的应用进展

张晓琴?王静?马仕洪

摘要：季铵盐类抑菌剂是一类具有广谱抗菌活性的阳离子抑菌剂，主要包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐-1、苄索氯铵和西曲溴铵等，被广泛作为药物制剂中的抑菌剂或药品生产及医疗环境控制的消毒剂使用。本文对常用的季铵盐类抑菌剂在药物制剂中的使用剂量、应用范围、抑菌性能和安全性等进行综述，以期对该类抑菌剂的性质有更全面的了解，为药物制剂中合理选用季铵盐类抑菌剂提供参考。

关键词：季铵盐类抑菌剂；滴眼液；抑菌效力；苯扎氯铵；苯扎溴铵；聚季铵盐-1；苄索氯铵；西曲溴铵

中图分类号：R979.7文献标志码：A

Application progress of quaternary ammonium antimicrobial agents  in pharmaceutical preparations

Abstract Quaternary ammonium antimicrobial agents belong to a class of cationic biocides with a broad spectrum of antimicrobial activity， including benzalkonium chloride， benzododecinium bromide， polyquaternium-1， benzethonium chloride， cetrimide， etc. They are widely used as bacteriostatic agents in pharmaceutical preparations or as disinfectants for drug production and medical environmental control. In this paper， the dosage， application range， bacteriostatic ability， and safety of commonly used quaternary ammonium antimicrobial agents in pharmaceutical preparations were summarized in order to have a more comprehensive understanding of the properties of these bacteriostatic agents and to provide a reference for rational selection of quaternary ammonium bacteriostatic agents in pharmaceutical preparations.

Key words Quaternary ammonium antimicrobial agents; Eye drops; Antimicrobial effectiveness; Benzalkonium chloride; Benzododecinium bromide; Polyquaternium-1; Benzethonium chloride; Cetrimide

季銨类化合物（quaternary ammonium compounds， QACs）是一类由带电氮原子构成的阳离子表面活性剂，通式为R4N+X-。QACs核心结构的带电氮原子可以为一个（mono-QACs）、两个（bis-QACs）或多个（multi-QACs、poly-QACs），也可为杂环化合物（哌啶、吡啶、咪唑等）中的氮原子；并含有一个或多个取代基，取代基常为含有至少10个碳原子的脂肪族长链[1]。QACs为两亲化合物，易溶于水，在水中能够形成胶束；其具有广谱的抗菌活性，对细菌、真菌、病毒及某些原生生物均有抑制作用，如0.2%苯扎氯铵溶液可以在15 s内将SARS-CoV-2病毒灭活[2]。QACs取代基的烷基链长与其抑菌活性有关：烷基链长为12～16时抑菌活性最强，烷基链长为4或18时抑菌活性弱。

QACs的抑菌作用机制是与微生物细胞膜相互作用，破坏膜的完整性，进而导致细胞内容物泄露。QACs结构中的正电荷季氮与细菌细胞膜中酸性磷脂的负电荷头部基团作用，使其疏水尾部整合到细菌细胞膜的疏水核心区，形成混合胶束聚集体，导致细胞膜成分溶解，细胞内容物流出，进而促使菌体死亡[3-4]。

QACs因其具有抗菌谱广、抑菌活性强、使用浓度低和毒副作用小等优势，被广泛用作药物液体制剂特别是滴眼液中的抑菌剂、药品生产及医疗环境控制中的消毒剂，此外，在化妆品、软化剂、染料等领域也有应用[1，5]。本文对用于药物制剂的季铵盐类抑菌剂的理化性质、适用范围及添加量、抑菌性能、毒副作用等进行综述，为制药企业合理选用季铵盐类抑菌剂，规范其使用范围，保障药物制剂的用药安全提供参考。

1 药物制剂中的季铵盐类抑菌剂

2020版《中国药典》中收载了3种季铵盐类化合物，分别是苯扎氯铵、苯扎溴铵和西吡氯铵[6]。西吡氯铵对牙菌斑的形成有一定的抑制作用，常作为含漱液或含片中的主药成分，用于口腔疾病的辅助治疗，一般不作为抑菌剂使用，本文不对其进行讨论。药物制剂中常见的QACs抑菌剂除苯扎氯铵、苯扎溴铵外，还包括聚季铵盐-1、苄索氯铵、西曲溴铵（图1）。

1.1 苯扎氯铵和苯扎溴铵

苯扎氯铵（benzalkonium chloride）是氯化二甲基苄基烃胺的混合物（图1a），是最早报道且应用最多的QACs抑菌剂，其也可以作为抗氧化剂应用[7]。苯扎溴铵（benzododecinium bromide）是溴化二甲基苄基烃铵的混合物，与苯扎氯铵的结构和性状相似，两者均极易溶于水和乙醇。二者的主要区别为：①所含离子不同。氯离子比溴离子的还原性弱，且氯离子与溴离子的摩尔质量不同，在使用时应注意质量浓度与摩尔浓度的换算。②解离能力不同。苯扎氯铵的解离能力比苯扎溴铵强，更易与微生物的细胞膜发生相互作用，因而比苯扎溴铵的抑菌活性强[8]。

苯扎氯铵和苯扎溴铵易被疏水性滤膜或含阴离子的滤膜吸附[9]，但聚醚砜（PES）滤膜[10]、低密度聚乙烯（LDPE）和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）[11]对其无吸附作用，应用中需特别注意。

1.2 聚季铵盐-1

聚季铵盐-1（polyquaternium-1， PQ-1）是一种阳离子聚合物（图1b），易溶于水，不溶于乙醇，与苯扎氯铵的区别在于其没有去垢剂的特性。PQ-1的抑菌活性不受紫外和pH的影响，但会随温度和盐浓度的升高而降低[12]。

1.3 苄索氯铵

苄索氯铵（benzethonium chloride）（图1c）同样易溶于水和乙醇，当浓度大于20 mg/mL时，添加无机酸和一些盐溶液会导致其析出[13]。

1.4 西曲溴铵

西曲溴铵（cetrimide）又称溴棕三甲铵（图1d），易溶于水，虽然取代基结构为12C、14C、16C的烷基链都可被称为西曲溴铵，但其中最常用的是十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）。

2 在药物制剂中的应用

药物制剂包括滴眼剂、鼻用喷雾剂、鼻用气雾剂、滴鼻剂、洗剂和注射剂等，常添加QACs作为抑菌剂（表1），其在滴眼剂中的应用最为常见。苯扎氯铵、苯扎溴铵和PQ-1是滴眼剂中常用的QACs抑菌剂，且前两者比后者更为常用。对国内滴眼液进行调查统计[14]，153种滴眼液中有87种（占比56.9%）添加了QACs抑菌剂，包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、PQ-1、西曲溴铵、溴棕三甲铵、氯苄烷铵（为苯扎氯铵的别称）。鼻用制剂中也常见苯扎氯铵和苯扎溴铵，如鲑鱼降钙素鼻喷剂、盐酸萘甲唑啉滴鼻液。一些洗剂如磷酸钠盐灌肠液、外阴洗剂、根管冲洗剂、外科伤口冲洗液中也添加QACs抑菌剂。利多卡因氯己定气雾剂中添加苯扎溴铵作为抑菌剂。

PQ-1已广泛用于隐形眼镜护理液[15]及人工泪液产品[16]，但在滴眼剂中的应用除曲伏前列素滴眼液外尚较少见。Rolando等[16]从作用机制、药物代谢、抑菌作用、临床前细胞毒性和耐受性、安全性等方面对苯扎氯铵与PQ-1进行了全面对比，认为PQ-1的毒副作用比苯扎氯铵更小，其安全性更高，耐受性更好。动物实验[17]及临床研究[18]均显示，在眼部疾病治疗过程中，相较于添加苯扎氯铵的滴眼液，添加PQ-1的滴眼液所引起的不良反应更小。因此，PQ-1有可能逐步取代苯扎氯铵成为滴眼液中抑菌剂的首选。

3 使用剂量

药物制剂中抑菌剂的添加应遵循“最低有效”原则。目前《中国药典》等法规文件尚未规定QACs抑菌剂的最大使用剂量，这可能引起该类抑菌剂的添加剂量过大、滥用等情况。药物制剂中需添加QACs抑菌劑时，制药企业在处方设计阶段除参考原研制剂中该类抑菌剂的种类和添加量外，可查阅Handbook of Pharmaceutical Excipients[13]、美国FDA批准药物非活性成分数据库（https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm）等文献资料，进行处方设计。对药物制剂中QACs抑菌剂的常用剂量、最大使用剂量和检测方法进行总结（表2），可见，与传统抑菌剂（如羟苯酯类抑菌剂等）对比，QACs抑菌剂具有常用剂量小，最大使用剂量低的特点。

4 抑菌特性

QACs抑菌剂对细菌、真菌、病毒均有明显的抑制作用。该类抑菌剂不但对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、白色念珠菌等标准菌株具有良好的抑菌活性，而且对多种耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[31]、耐抗生素大肠埃希菌[32]、耐万古霉素屎肠球菌[33]同样有良好的抑菌作用。如与其他抑菌剂或具有抑菌活性的物质联合使用，还可使其抑菌作用增强。如苯扎氯铵与乙二酸二钠、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇联合使用时，会增强其对铜绿假单胞菌的抑菌活性[34]。隐形眼镜护理液中，常用PQ-1与聚六亚甲基双胍（PHMB）或肉豆蔻酰胺丙基二甲胺（myristamidopropyl dimethylamine， Aldox）联合使用来达到更好的抑菌效果。苄索氯铵与精油[35]、PHMB[36]、乙醇[37]联合使用，都可增强其抑菌活性。

抑菌剂的抑菌性能可通过抑菌效力检查法来判定其是否符合药典标准的一般要求，也可通过抑菌剂对于某种特定菌株的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）来评估。

4.1 抑菌效力

抑菌效力检查法通过对药物制剂抑菌活性的测定，评估所添加的抑菌剂在药物制剂中能否起到防止微生物污染和繁殖的作用。目前主要在药品研发阶段用于指导制剂处方中抑菌剂种类和浓度的筛选[6]。统计近年来国内多家检验机构对我国已上市滴眼液的抑菌效力评估情况（表3）：共19种添加苯扎氯铵或苯扎溴铵的滴眼液，抑菌效力检查结果均符合《中国药典》标准要求；其中6种滴眼液符合《中国药典》2010年版标准，其余13种符合《中国药典》2015年版标准；其中11种滴眼液包括8种非抗生素类滴眼液，添加低剂量的苯扎氯铵或苯扎溴铵（0.001%～0.005%）即能达到《中国药典》抑菌效力标准“A”的要求。其中拉坦前列素和氟康唑滴眼液中添加苯扎氯铵/苯扎溴铵的浓度偏高，其可能由于在滴眼液研发时，因缺乏抑菌效力相关标准，没有进行抑菌剂浓度的筛选所致。上述结果显示，对大部分滴眼液添加低剂量的苯扎氯铵或苯扎溴铵就可使其达到《中国药典》抑菌效力标准的要求。

4.2 MIC

MIC是评价抑菌物质抑菌活性的一项重要指标。综合QACs抑菌剂对常见菌种的MIC结果（表4），不同文献中相同抑菌剂对同种微生物MIC结果的不同，可理解为不同微生物来源、不同实验菌株（同种不同株）、MIC测定方法的差异、实验环境、实验操作等因素导致的试验偏差。可见，QACs抑菌剂对革兰阳性菌的抑菌活性强于革兰阴性菌，其原因是QACs阳离子表面活性剂更容易与革兰阳性菌细胞膜上的酸性基团结合发挥抑菌作用，这与已有资料[13]中查询到的结论一致。其中，苯扎氯铵与PQ-1的抑菌作用相当[56]。

5 安全性

用于药物制剂的抑菌剂除了关注其抑菌性能外，还应关注其安全性，一般通过细胞毒性实验、动物实验和临床研究对安全性进行评价。

细胞实验表明，QACs抑菌剂对多种细胞均有毒性作用。已有研究表明，20 μg/mL苯扎溴铵作用于人Tenon囊成纤维细胞（human Tenons capsule fibroblasts）24 h，即可导致细胞几乎全部死亡[73]，20 μmol/L苄索氯铵会加速大鼠胸腺細胞和Jurkat细胞（人外周血白血病T细胞）的凋亡[74]。实验动物模型研究表明，12.85 mg/kg的苄索氯铵可引起家兔心脏QT间期延长、非复杂心律失常和室性心动过速[75]。临床研究表明，患者长期使用含有QACs抑菌剂的滴眼液，主要不良反应表现为眼表损伤[76-77]、干眼症状[78]，情况严重时可导致树突状角膜病变[79]。Dao等[80]通过142例患者对苯扎氯铵和苄索氯铵的斑片试验结果，证实这两种抑菌剂有罕见的致敏性。临床病例[81]报道，足部湿疹患者在使用含0.01%苄索氯铵的洗液（每日3次，持续3个月）后，出现严重皮肤溃疡症状。Hrubec等[82]通过实验确定，当苯扎氯铵在人体血液中的暴露量为10～150 nmol/L时，在细胞培养模型中可以显示出抑制线粒体、抗雌激素和抑制胆固醇生物合成的作用。

鉴于QACs抑菌剂的毒性作用，在药物制剂中添加该类抑菌剂时，要遵循“最低有效”原则，使其既能抑制制剂中微生物的生长和繁殖，又将对人体可能产生的毒副作用降至最低。在临床使用含有该类抑菌剂的药物制剂时，要关注抑菌剂所导致的不良反应，并根据患者的情况如长期用药或特异质反应等，优先选用不含该类抑菌剂的药物。

6    总结与讨论

QACs抑菌剂相较于其他类抑菌剂具有抑菌谱广、抑菌作用强的优势，但在应用中应关注其对耐药菌的抑菌活性。有研究发现，PQ-1与Aldox联用对黏质沙雷菌（Serratia marcescens）标准菌株有效，但对临床分离菌无效[83]。添加PQ-1与PHMB的隐形眼镜护理液对棘阿米巴虫（Acanthamoeba）无抑制效果[84-85]。Kampf[86]综述了苯扎氯铵的MIC值和暴露于低浓度苯扎氯铵环境中微生物的适应性反应，表明大多数微生物可适应低浓度的苯扎氯铵，导致MIC值升高。还有文献[87-88]表明，细菌反复暴露于亚抑制浓度的苯扎氯铵中，可能导致耐药性的产生，且增加耐药突变菌的产生频率。因此，药物制剂中添加QACs抑菌剂时，不仅要考虑其对标准菌株的抑菌活性，还应评估其对实际生产、使用及储存环境中分离得到的菌种和突变耐药菌种的抑制能力，降低药物制剂被耐药菌污染的风险。

虽然QACs抑菌剂具有毒性低、副作用小的优势，但长期使用仍会给用药患者带来一定的不良反应。因此，应持续关注QACs抑菌剂的安全性研究。制药企业在将该类抑菌剂应用于药物制剂中时，要注意该类抑菌剂与药物制剂包装材料的相容性，确保添加该类抑菌剂的药物的安全性。药监部门也应对QACs抑菌剂的质量进行控制，从而保证药物制剂的安全性与有效性。临床应用中应针对患者的特殊情况选择合适的药品，并在治疗过程中持续关注含QACs抑菌剂的药品引起的不良反应。

鉴于国内尚未对QACs抑菌剂的最大使用剂量进行规定，且存在不同厂家生产的同种滴眼液中该类抑菌剂的添加量存在较大差别问题，适时开展滴眼剂等的一致性评价工作，在充分调研抑菌剂的抑菌活性及安全性的基础上，科学合理地进行抑菌剂的筛选工作是当前滴眼剂的研发关键。除此之外，由于QACs抑菌剂的名称多且极易混淆，单独给出中文名称有时并不能确定其到底是哪种抑菌剂，给该类抑菌剂的科学合理应用带来困难。因而，建议规范QACs抑菌剂的名称，必要时给出对应准确的化学结构式或CAS号，为应用该类抑菌剂的药企、药监部门提供明确信息。

参 考 文 献

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