中医药调控白癜风Th17/Treg细胞失衡的研究进展

孙 晶,王春英,张兴涛,王仁臻,辛宇航,张福利

(1. 黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2. 黑龙江中医药大学基础医学院,黑龙江 哈尔滨 150040)

白癜风是一种临床常见的慢性炎症性色素脱失性皮肤疾病,在世界范围内的患病率约为0.5%～2%[1]。目前对于本病的发病机制尚不清楚,有多种学术假说被提出来进行解释,如氧化应激理论、神经体液假说等,但是自身免疫学说是最被认可的一种,同时动物模型和人体研究也都强调了免疫系统在白癜风中的重要作用[2-4]。皮肤作为人体最大的器官,是机体抵御外来感染的第一道防线。它可以通过屏障功能和产生抗微生物肽免疫病原体的方式,并通过汗液中的盐度和pH来抑制微生物的生长[5]。在慢性免疫介导的多种皮肤病中,以致病性CD4+和(或)CD8+T细胞为主的疾病占绝大多数[6]。T细胞是来源于骨髓的多能干细胞,在胸腺激素的诱导下分化成熟,而后成为具有免疫活性的T细胞。Kaur等[7]通过研究指出白癜风患者CD4+计数减少,CD8+计数增加,二者比值小于1。CD4+T细胞可大致分为1型辅助细胞(Th1)、2型辅助细胞(Th2)、17型辅助细胞(Th17)、调节性T细胞(Treg)、T滤泡辅助细胞(Thf)以及细胞毒性CD4+T细胞[8]。有研究指出白癜风患者外周血中Th17细胞数量提高,Treg细胞数量下降,二者比值较正常对照组显著提升,提示在白癜风患者体内存在Th17/Treg细胞的免疫失衡[9]。当Th17细胞和Treg细胞暴露于生理或病理条件下能够表现出不同的表型和功能,因此,Th17/Treg细胞间的平衡通常会决定免疫反应的结果,可以用来确定免疫治疗的有效性[10]。目前,现代医学对于白癜风的治疗方法主要围绕钙调神经磷酸酶抑制剂、皮质类固醇、激光治疗等[11-12]。而祖国医学对于进展期白癜风多以清热利湿、疏肝解郁为主,对于稳定期白癜风则以滋补肝肾、活血化瘀为主[13]。本文试从白癜风Th17/Treg细胞失衡以及中医药的调控等方面对近5年的研究进展作了较为全面地归纳与总结,以期为今后的临床治疗提供新的思路。

1 白癜风自身免疫学说

尽管白癜风确切的发病机制还存在争议,但是自身免疫理论是最被认可的一种[14-15]。白癜风作为一种慢性自身免疫性疾病,其特点是通过细胞所介导的免疫作用破坏了黑色素细胞从而导致皮肤脱色,与T细胞的浸润有关[16-17]。T细胞是皮肤免疫中的核心效应淋巴细胞,尤其是CD4+T辅助细胞被认为是维持皮肤免疫平衡的主要责任者[18]。当前研究认为,在这些细胞亚群中,Th17细胞可通过协调中性粒细胞招募和诱导肠道、肺和皮肤等屏障组织的上皮细胞产生抗菌肽,介导3型反应以清除细胞外的细菌和真菌,而Treg细胞对维持机体免疫耐受至关重要,并参与预防自身免疫性疾病[19]。Th17细胞和Treg细胞在免疫反应中发挥重要作用,在免疫疾病中相互拮抗,二者的平衡对于维持人体的免疫平衡至关重要[20]。生理条件下,人体内Th17/Treg细胞在数量上会维持相对平衡的状态,但在白癜风患者人群中,随着Treg细胞比例下降,这种平衡状态失衡,Th17细胞的比例会相对升高,从而在白癜风的发生发展中发挥重要作用[21]。

2 Th17/Treg细胞失衡与白癜风

2.1Th17细胞 Th17细胞在人类自身免疫性疾病中发挥着关键作用,它是CD4+T细胞的一个亚群,能够产生白细胞介素(IL)-17、IL-21、IL-22等一系列炎性细胞因子,幼稚的CD4+T细胞向Th17细胞分化受到IL-6和转化生长因子(TGF)-β的调控[22-24]。同时,IL-6可以抑制TGF-β1所诱导的Foxp3的表达,是直接调控Th17和Foxp3+Treg细胞平衡的关键因素[25]。Th17细胞被认为介导了对一类病原体的免疫,特别是一些定植于如皮肤、肠腔等暴露表面的细菌[26]。另有研究者指出IL-1β在促进人类记忆性CD4+T细胞Th17反应中发挥着重要作用,受其刺激的CD4+T细胞具有致病性Th17细胞的主要功能[27]。Th17细胞的基因表达受转录因子视黄酸孤儿受体的调控(小鼠的RORγt或人类的RORC)[28]。而RORγt主要由IL-6与IL-23通过激活信号传导器和转录激活因子(STAT)所诱导,除STAT3和RORγt以外,还有许多其他转录因子在Th17的分化中发挥着重要的作用,如TCR信号通路可通过NFAT/NF-κB/AP-1途径来诱导RORγt的表达[19,29]。

2.2Treg细胞 Treg细胞根据起源的不同可以分为两个不同的亚群,即来自胸腺的天然Treg(nTregs)和来自周围幼稚T细胞前体的诱导型Treg(iTregs)[30]。尽管Treg细胞和Th17细胞共享由TGF-β所介导的信号通路,但是与Th17细胞的作用不同,Treg细胞在炎症和免疫反应中发挥着相反的作用,Treg细胞可以产生抗炎因子IL-10和TGF-β,抑制多种免疫细胞,发挥着抑制免疫应答的作用[31]。TGF-β可以联合IL-2诱导Foxp3+调节性T细胞向CD4+T细胞外周分化,IL-2和TGF-β可通过激活STAT5和SMAD2/3来促进Foxp3的表达,Foxp3是叉头转录因子家族中的一个成员,目前被认为是Treg细胞的特异性识别标记物[29,32-33]。Foxp3+调节性T细胞(Treg细胞)对防止自身抗原免疫和过度免疫反应所造成的组织破坏是不可缺少的[34]。除此之外,Runx1、Nrfa2等其他转录因子均能调控Treg细胞的功能与发育[29]。

2.3Th17/Treg细胞失衡与白癜风的相关性 既往研究显示,Th17细胞在白癜风患者脱色部位丰富存在,而脱色程度又与IL-17的升高关系密切,这也证实了Th17细胞与白癜风的发病机制有关[35]。在其他的一些研究中,有研究者将白癜风患者与健康对照组相比较,发现其血清和皮肤中的Treg细胞数量与比例显著下降[36]。Th17细胞与Foxp3+Treg细胞关系紧密,TGF-β在初始的T细胞中能够诱导Foxp3的表达,高浓度的TGF-β可激活幼稚T细胞中的转录因子Foxp3,从而促进Treg细胞,但在IL-6存在的情况下则会抑制Foxp3的表达,二者间的平衡由转录因子Foxp3和RORγt的拮抗作用所介导[19,37]。当Foxp3的表达下降或RORγt的表达升高都会导致Th17细胞的分化更具优势,引起自身免疫性疾病的发生,在正常条件下,Th17/Treg细胞平衡有利于维持机体的免疫稳态[38]。研究表明,Th17/Treg细胞失衡和多种疾病的发生相关,如自身免疫性疾病、代谢性疾病、癌症等[39]。研究者通过各学者研究发现,白癜风患者外周血Th17细胞比例和Th17/Treg比值明显升高,且随着病情的加重表现也更为明显,说明在白癜风患者中存在Th17/Treg细胞免疫失衡,并推测这种失衡可能参与了白癜风疾病的发生与发展[9,40]。

3 中医药调控白癜风Th17/Treg细胞失衡

中医药治疗可以通过调控相关免疫细胞,发挥调节免疫和炎症反应等治疗作用,从而改善异常T淋巴细胞亚群间的平衡[41-42]。朱丽丽等[43]将60例处于稳定期的白癜风患者随机分为对照组和观察组各30例,2组患者均给予308 nm准分子激光治疗2次/周,观察组加服补肾驱白汤(生黄芪20 g,制首乌、赤芍、女贞子、旱莲草、刺蒺藜、香附、黑芝麻、山茱萸、生地、熟地、补骨脂、白芷各15 g,柴胡、牡丹皮各10 g)2次/d,2组患者均治疗12周。疗程结束后显示观察组患者外周血Th17细胞的比例显著低于对照组。赵婧等[44]将120例白癜风患者随机分为对照Ⅰ组、对照Ⅱ组以及联合治疗组,每组各40例患者。对照Ⅰ组给予NB-UVB治疗,2次/周;对照Ⅱ组给予退白颗粒(成分包括何首乌、白蒺藜、菟丝子、鸡血藤、白芷等)口服,2次/d;联合治疗组为对照Ⅰ组与对照Ⅱ组两种方法相结合,3组疗程均为3个月。治疗结果显示联合治疗组CD4+CD25+Tregs水平显著高于对照Ⅰ组和对照Ⅱ组。章纬等[45]选取65例进展期白癜风患者随机分为对照组33例和观察组32例。对照组运用308 nm准分子光疗,2～3次/周;观察组在此基础上加服中药补乌煎剂(旱莲草、丹参、菟丝子、女贞子各15 g,自然铜、乌梅、刺蒺藜、补骨脂、桃仁、香附、郁金各10 g)2次/d,2组患者均接受3个月的治疗。结果显示：与正常组相比,对照组和观察组患者治疗前Treg细胞比例显著下降,经治疗后Treg细胞比例明显上升,且观察组优于对照组。林茂等[46]以95例寻常型进展期的白癜风患者作为研究对象,随机分为对照组47例和观察组48例。2组患者均外用他克莫司软膏2次/d,内服补肾活血汤(桑寄生30 g,白蒺藜、沙苑子各12 g,赤芍、女贞子、独活、熟地黄、红花、白芷各10 g)2次/d,观察组在此基础上联合毫火针。2组患者共进行12周治疗。疗程结束后观察组总有效率为95.83%,高于对照组的70.21%,与治疗前相比,治疗后2组患者CD4+CD25+Treg细胞比例均升高,且观察组高于对照组。陆小娟等[47]将166例寻常型白癜风患者随机分为对照Ⅰ组、对照Ⅱ组和联合治疗组,对照Ⅰ组采用308 nm准分子激光照射;对照Ⅱ组口服复方甘草酸苷片,50 mg/次,3次/d;联合治疗组为两种方法相结合,3组总疗程均为12周。治疗结果显示联合治疗组患者的外周血CD4+IL-17A+T较治疗前显著降低,CD4+CD+25+Foxp3+Treg有所升高,提示联合治疗可使Th17/Treg细胞趋于平衡,缓解寻常型白癜风患者的病情。赵莲英等[48]选取88例白癜风患者随机分为对照组和治疗组各半,对照组给予308 nm激光照射2次/周,中药热敷(成分包括补骨脂、鸡血藤、血竭等)2次/d;治疗组在此基础上联用他克莫司软膏,2次/d,2组总疗程不少于90 d。治疗后2组患者CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg较治疗前均显著提高,且治疗组明显高于对照组。

4 小 结

白癜风是一种获得性自身免疫性疾病,典型临床特征表现为皮肤出现脱色斑疹和斑块,继发于黑色素破坏[49]。尽管白癜风不具有传染性,但它会给患者造成较为严重的社会心理负担,如尴尬、自卑等负面影响以及相关的歧视,增加罹患抑郁、焦虑的风险[50-51]。一项基于白癜风患者生活质量的研究报道显示,年轻患者的生活质量较差,其中又以20～29岁的患者生活质量最差,究其原因或许这一群体更需要在社会或情感关系中获得平等的尊重[52]。因此,早期明确诊断,积极采取有效的治疗方式尤为必要。尽管对于白癜风的病因学研究还不是十分透彻,当前研究认为机体免疫功能的异常是白癜风发病的重要机制之一,主要表现为体液免疫功能亢进和细胞免疫功能受到抑制[53]。在体液免疫方面,自身免疫性抗体的水平与白癜风的皮损程度和病程进展都息息相关,在细胞免疫方面,CD4+、CD8+等T细胞亚群的失衡会介导细胞免疫的出现,CD4+CD25+Treg细胞在白癜风病程中发挥着免疫抑制性调节作用[54]。

祖国医学多以促进机体恢复或维持阴阳平衡的状态为宗旨来治疗各类疾病,大量的临床和基础研究均已证实中医药对机体免疫系统有独特的调控优势[55]。传统医学对于白癜风的认识早在隋代《诸病源候论·白癜候》中就有记载,在宋《圣济总录》中区分了病情轻重,至清《医宗金鉴·白驳风》提出“风邪相搏于皮肤,致令气血失和”。历经众多医家长期的临床实践,中医中药凭借着稳定的疗效、较高的安全性等一系列优势在白癜风的防治方面发挥着日益重要的作用。然而,由于白癜风的发病机制始终不明,这就导致了靶向治疗的效果不能完全满足临床需求。因此,在未来的临床与科研活动中,一方面应加强对白癜风病因学的研究,逐步阐明关键信号通路的传导机制。另一方面,在中医学理论的指导下充分发挥中医中药的独特优势,同时借助现代先进的生物医学技术手段从分子基因等层面来辅助阐明中医药调控白癜风的作用机制,进一步加强传统医学与现代医学的有机结合,从而提高治愈率、降低复发率,提高疗效,缩短病程,让更多的临床患者重获健康。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。