克罗恩病排除性饮食的研究进展

侯煜

(东部战区总医院 消化内科,江苏 南京 210002)

近年来,克罗恩病(Crohn’s disease,CD)发病率在世界范围内不断增加,尽管在治疗方面取得了一定进展,但CD患者仍然面临疾病不断恶化造成的严重后果[1]。环境因素特别是饮食因素在CD的发病机制中可能扮演重要的角色,因此可以采取饮食干预来治疗CD[2]。过去治疗CD最主要的饮食干预策略是实施全肠内营养(exclusive enteral nutrition,EEN),即患者只接受配方营养制剂,完全避免普通食物的摄入[3],在青少年患者及成年患者中均取得良好的效果[4]。但EEN仍然面临两大问题:一是患者对于EEN的依从性较差,营养制剂口感不佳以及所有食物都受限制让患者难以接受EEN,也有部分接受EEN的患者出现胃肠道不耐受症状;二是虽然EEN用于诱导CD缓解已经得到公认,但对于缓解后的饮食维持策略仍然缺乏共识,缓解后重新接受自由饮食的患者仍然有很高的疾病复发率。Sigall-Boneh等[5]在2014年首次报道了克罗恩病排除性饮食(Crohn’s disease exclusion diet,CDED)尝试用于轻中度未成年CD患者诱导疾病缓解获得良好效果。相较于对食物完全隔绝的EEN,CDED让患者更容易接受并且也有良好的疗效,具备替代EEN作为CD饮食治疗更佳选择的潜力。CDED的顺利实施需要护理人员的深度参与,其复杂性和不确定因素给护理人员带来新的挑战。本文将对近年来CDED的研究进展进行综述,为医护人员对CD患者实施饮食治疗和开展饮食护理提供参考。

1 CDED的概念

降低肠内营养比例,在饮食中加入常规食物,有助于实现更好的饮食制度耐受性。然而研究[6]发现,部分肠内营养(partial enteral nutrition,PEN) 联合自由饮食对诱导缓解和减少CD患者的炎症效果较差,因此推论EEN治疗CD效果较好的原因可能是在于避免了具有促炎作用的饮食成分,而不是使用肠内营养本身。基于上述推论,Sigall-Boneh等[5]创建了CDED这种全新的饮食模式,即在常规饮食中排除具有促进CD肠道炎症加重的饮食。由此可见,CDED是原则性的饮食排除概念,即避免促进肠道炎症的饮食,涉及到食物的种类和加工方法。

2 CDED治疗CD的可能机制

2.1 调节肠道菌群 目前,已有很多研究证实肠道菌群在CD炎症过程中的重要性。肠道中细菌负荷最大的区域最容易受CD影响,抗生素的使用和感染性胃肠炎是CD发病的危险因素[7]。肠腔内细菌密度的变化与炎症调节密切相关,具有结肠炎基因易感性的小鼠只有在引入肠道菌群后才会患结肠炎,移除肠腔内容物可以减轻转移部位远端结肠炎症[8]。动物模型表明,富含血红素、饱和脂肪酸、盐、糖的食物可以通过肠道菌群途径诱导炎症[9-11]。通过烟熏、腌制或添加防腐剂制成的加工肉类含有高浓度的有机硫和硫酸盐添加剂,可能会促进细菌产生更多的硫化氢[12]。此外,在食品制备过程中加入的化学物质也可能与CD发病相关,如膳食乳化剂可以通过促进黏液溶解菌的增值导致肠道通透性增加[13],人工甜味剂可以通过增加细菌内毒素促进肠道炎症[14]。CDED通过饮食排除,减少引起肠道菌群炎症相关的变化,从而间接的实现CD治疗作用。Levine等[15]的研究不仅证实了CDED+PEN比EEN在维持CD疾病缓解方面更有优势,而且进一步研究了其中可能的机制,即在前6周,两种饮食方案都显示出对肠道菌群有相似的影响,放线菌和变形菌减少而梭菌增加;在6～12周,EEN组中这些微生物组成的变化被逆转,而CDED+PEN组中微生物组成的变化仍然保持。Verburgt等[16]应用宏基因组检测方法,观察饮食治疗对54例儿童CD患者肠道菌群变化的影响,饮食治疗12周后CDED+PEN组粪便变形菌门丰度恢复到健康儿童水平,而EEN组仍与健康儿童有显著差异。饮食疗法对肠道菌群的纠正可能是未来治疗CD重要方向,而CDED似乎在这方面更具有优势。

2.2 减少了食物成分或代谢产物的直接影响 小麦含有麸质蛋白,可以加重腹痛、腹胀和腹泻等胃肠道症状[17]。蛋白质发酵的副产品,尤其是硫化氢、酚类和氨,对结肠环境和上皮健康有负面影响[18]。ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸可以引起肠道上皮趋化因子表达进而促进肠道炎症产生[19]。在动物结肠炎模型中,肠道细胞接触高盐摄入会促进正常肠黏膜基质生成IL-17、IL-23等炎症细胞因子[20]。Ghiboub等[21]对轻中度儿童CD患者的80份粪便样本进行代谢组检测,结果显示CDED+PEN与EEN均可引起与CD相关的粪便代谢物如色氨酸、神经酰胺等变化,6周后EEN组调整为自由饮食+PEN,到12周时只有CDED+PEN组持续缓解,可能与粪便代谢产物水平持续变化有关。

3 CDED的具体实施方法

Sigall-Boneh等[5]最初实施的CDED饮食干预分为两个阶段,每个阶段持续6周,共12周。第一阶段的饮食限制最严格,每天50%的热量由配方肠内营养液提供,另外50%的热量来自排除性的食物摄入,排除的食物包括麸质蛋白、乳制品、烘焙食品、动物脂肪、加工肉类、含有乳化剂的食品、罐头食品、调味品和酱料,每天允许摄入18～20 g膳食纤维。第二阶段,配方肠内营养液的消耗量减少到每日所需热量的25%,允许摄入的食物更加多样化,允许固定范围内的全谷物面包,少量的坚果、水果、豆类和蔬菜,但基本原则仍然是避免已证实具有促炎作用的食物。12周饮食治疗结束后进入维持状态,可以间歇性有控制的摄入第一阶段不允许食用的某些食物。Yanai等[22]实施的CDED分为三个阶段,前两个阶段仍为12周,饮食限制方案基本不变,第三阶段12周分为工作日和周末,工作日饮食限制要求参考第二阶段,周末饮食限制较为宽松,可以吃两顿家常主食(包括鱼、任何肉类或乳制品以及小麦)、一杯葡萄酒或啤酒以及家常早餐。间歇放松的饮食限制可以进一步提高患者的依从性和生活质量。目前尚无统一制订的CDED饮食方案,由于各种食物与肠道炎症的关系较为复杂且尚缺乏充分的研究,以及可能存在的个体差异性,CDED具体的饮食排除内容仍然需要不断更新和细化。

4 CDED治疗CD的临床效果

4.1 CDED对儿童CD患者的治疗效果 在Sigall-Boneh等[5]最早的研究中,CDED就显示出良好的治疗效果,47例患者中约有70%的患者接受CDED+PEN治疗6周后获得疾病缓解,在12周结束时80%的患者仍处于缓解状态,并且伴有CRP、ESR等炎症指标的下降;其中有7例患者拒绝服用任何配方营养液,一开始就接受单一的CDED,7人中有6人获得疾病缓解,也就是说即使没有PEN过渡, CDED治疗也能获得非常高的疾病缓解率。随后Sigall-Boneh等[23]又在2017年报道了CDED用于治疗21例生物制剂治疗失败的CD患者,有61.9%的患者在6周后获得临床缓解,提示对生物制剂治疗无效的患者,CDED可能是一种有效的补救方案。Levine等[15]开展了纳入74例轻中度儿童CD患者的前瞻性随机对照研究,CDED+PEN的耐受性明显优于EEN,两种饮食方案在第6周诱导缓解均有效,与EEN相比,CDED+PEN联合治疗的患者中维持缓解的比例显著增高。Sigall-Boneh等[24]调查了73例轻中度儿童CD患者接受饮食治疗的短期疗效,结果表明在饮食治疗的第3周,CDED组中82%的患者和EEN组中85%的患者治疗有效,说明对于儿童活动性CD患者,CDED和EEN均可引起快速的临床反应。Matuszczyk等[25]对48儿童CD患者接受CDED治疗后粪便钙卫蛋白水平进行观察,结果17名患者获得了粪便钙卫蛋白水平的正常化,26名患者粪便钙卫蛋白水平下降超过50%。Niseteo等[26]回顾性分析了61例儿童CD患者饮食治疗的效果,与接受EEN的患者相比,接受CDED+PEN的患者体重增加和身体质量指数Z-score增加明显较高。

4.2 CDED对成年CD患者的治疗效果 Szczubelek等[27]开展了纳入32例成年CD患者的研究,结果显示76.7%的患者在治疗6周后获得临床缓解,82.1%的患者在治疗12周后获得临床缓解,肠道炎症特异性标志物粪便钙卫蛋白水平在12周后明显降低。Yanai等[22]在以色列的三个医疗中心进行了开放标签的随机试验,44例成人CD患者随机分为CDED+PEN组和CDED组。在第6周,CDED+PEN组中68%的患者和CDED组中57%的患者达到临床缓解,两组缓解率无统计学差异,在第6周缓解的患者中80%在第24周仍然保持缓解状态,35%的患者在第24周达到内窥镜缓解,说明CDED加或不加PEN对轻中度初发成人CD患者诱导和维持缓解均有效,并可能导致内镜下缓解。

4.3 CDED治疗CD的优势 CDED饮食策略相较于传统的EEN有诸多优势。患者对于CDED的耐受性更好,97.5%儿童患者对CDED+PEN耐受性良好,而耐受EEN患者的比例仅73.6%[15]。多项临床研究结果均提示CDED和EEN诱导缓解的效果相当,而CDED在维持缓解方面效果更好[15,21]。长期接受EEN的患者由于失去正常的就餐过程,容易在社交、心理方面出现问题,如社交孤立、进食恐惧以及感觉与别人不同等。家庭聚餐与改善青少年健康状况、减少冒险行为和饮食失调行为之间存在积极联系,定期和家人聚在一起吃饭对成年人和儿童的饮食和体重都有好处[28]。CDED可以使患者恢复接近正常的就餐状态,降低患者因此出现社交、心理问题的风险。CDED还能减轻患者治疗的经济负担,无论CDED单独或与PEN联用都被认为是比EEN更具成本效益的替代方案[29]。

4.4 CDED治疗CD存在的问题 虽然CDED具有良好的耐受性和诱导缓解效果,但尚缺乏长期应用CDED的临床研究数据,CDED单独应用以及用于成人CD患者的研究也相对较少,CDED能否作为CD患者首选的饮食策略有待进一步验证。CDED治疗效果受到CD患者异质性、饮食文化、饮食习惯等诸多因素影响。饮食排除如果选择不恰当,可能增加CD患者发展为营养不良、肌肉减少症和微量营养素缺乏的风险,对生活质量产生负面影响。

5 CDED实施过程中护士的作用

炎症性肠病患者如何避免某些食物,不是基于患者自己对疾病症状的认识,而是基于医护人员的建议,普通的或不明确的饮食指导可能会让患者感到困惑和沮丧[30]。CD患者实施CDED需要医护人员及社会、家庭的共同帮助。护士在CDED实施过程中可以发挥以下作用:(1)调查患者以往的饮食习惯和食物喜好,把相关资料提交给主管医师,并辅助其制订针对患者的个性化CDED饮食策略;(2)监督患者严格遵守CDED饮食策略,对于执行力较差的患者,可以通过制订食物排除表、进食时间表等方法帮助其实施CDED饮食策略;(3)通过让患者提交饮食记录或者定期检查等方法,了解患者CDED实施效率并报告给主管医师,当患者出现饮食调整的需求时,及时反馈给主管医师并讨论相应对策,在患者和医师之间起到桥梁作用;(4)给予患者充分的心理辅导,减轻患者的负面情绪,帮助患者克服CDED实施过程中饮食排除导致的社交困难;(5)对患者家属、同事、同学等相关人员进行CDED知识教育,共同促进患者CDED饮食策略的实施。

6 小结

CD患者饮食策略的合理选择,不仅关系到患者临床缓解和黏膜愈合,也影响到患者的生长发育和骨骼健康。尽管EEN仍然非常重要,但CDED作为新的饮食治疗模式,在达到临床和生化缓解方面与EEN一样有效,而在耐受性和依从性方面明显优于EEN。CDED作用于肠道菌群进而影响CD炎症的发病机制,从这个意义上说,CDED更适合作为一个长期的选择,可以增加患者临床缓解时间,并促进健康的生活习惯。CDED可以单独或者联合应用,可以减少药物的使用,可以作为启动免疫抑制的桥梁,以及作为难治性患者的一种抢救治疗。CDED的发展在一定程度上减少了EEN的问题,作为一种比EEN更现实和先进的方法,CDED是未来CD饮食治疗的重要发展方向。护理人员在CDED的推广开展过程中具有关键性作用,需要充分掌握CDED相关作用机制、具体实施方法,及时对患者进行健康教育、饮食监督和心理护理,帮助患者克服CDED实施过程中的各种困难和社会心理压力。