基于肝脾理论探讨线粒体自噬与抑郁症的关系*

孙艳秋,黄珍,门奕年,冯宏英,李宇盾,刘玥芸,陈家旭

北京中医药大学中医学院,北京 100029

抑郁症是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征的精神障碍性疾病,具有高发病率、高复发率、高致残率、高致死率及高医疗成本等特点。深入了解抑郁症的发病机制,将为抑郁症的防治提供更多途径。线粒体是广泛存在于真核细胞中双层膜结构的动态细胞器,主要分布在细胞功能旺盛的区域。线粒体产生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)为细胞提供能量,同时释放活性氧(reactive oxygen species,ROS)。生理条件下,线粒体产生的ROS会被细胞内抗氧化系统消除,然而,受损的线粒体能够产生大量的ROS,并发生氧化应激损伤。ROS过度累积或氧化应激损伤会诱发抑郁症[1-2]。线粒体自噬可以清除细胞内功能异常的线粒体,防止ROS过度累积,减轻氧化应激损伤,对抑郁症的发生发展具有调控作用。抑郁症可归属于中医学“郁证” “癫证”等范畴。抑郁症的中医病位主要在肝,与脾密切相关。肝郁脾虚作为抑郁症核心病机,贯穿于疾病的始终,是抑郁症发生发展的主要因素。本文基于肝脾相关理论探讨线粒体自噬与抑郁症的关系,阐述抑郁症肝郁脾虚证的分子生物学基础,有助于开辟中西医结合防治抑郁症的新思路。

1 对抑郁症肝郁脾虚证的认识

抑郁症是现代医学病名,根据其临床表现,中医典籍载有其发病机制的相关认识。朱丹溪《金匮钩玄》曰:“郁者,结聚而不得发越也,当升者不得升,当降者不得降,当变化者不得变化也。” 气机郁滞,升降出入障碍,导致郁证发生。《景岳全书·癫狂痴呆》中明确阐述,气逆痰滞与癫证密切相关。中医学认为,气机郁滞、湿浊痰瘀是抑郁症主要发病因素,而这些要素的产生与肝脾二脏功能失调关系十分密切。正如隋唐时期杨上善所言:“肝藏足厥阴脉,主守神气出入,通塞悲乐。”肝脏是调节情志的关键脏腑。然而,肝脏功能的正常发挥,离不开脾脏的帮助。清代吴达《医学求是》曰:“肝木遂其疏泄之性,赖脾气以上达。”肝脏调节情志功能失调与脾虚密不可分。清代吴谦《医宗金鉴·删补名医方论》将肝郁的病因归纳为“土虚不能生木”和“血少不能养肝”。脾虚致其“散精于肝”功能减弱,不能滋充肝体,肝脏失其濡养,肝主疏泄功能不能正常发挥,最终引发肝郁。故抑郁症主要病机可归纳为肝郁脾虚—气机郁滞—湿浊痰瘀,肝郁脾虚在前,导致气机郁滞,产生湿浊痰瘀,内扰神明,发为精神障碍。马烈光教授、王彦刚教授根据自己多年临床经验,认为抑郁症与肝脾联系密切,肝郁脾虚、肝脾不和是其主要病机[3-4]。熊霞军等[5]基于数据挖掘总结出肝郁脾虚证是抑郁症最主要的高频证候。

从中医脏腑理论及五行学说角度分析,肝脾密切相关。生理上,肝主疏泄,喜条达恶抑郁,调畅全身气机,助运脾土;脾主运化,喜燥恶湿,为气机枢纽,荣养肝木。病理上,肝者多实多郁,脾者多虚多滞,肝易乘脾,肝郁脾虚易导致气机郁滞,影响气血津液输布及化生,最终形成湿浊痰瘀等病理产物。而湿浊痰瘀反过来又影响肝脾功能,形成恶性循环。通过疏肝健脾,恢复肝脾功能,清除体内湿浊痰瘀,可以缓解抑郁症状。因此,疏肝健脾法成为治疗抑郁症的常法。古代经典名方中有许多以疏肝健脾为主要治法的方剂,其中逍遥散是代表方。《黄帝内经》曰:“土得木而达。”脾的运化需要肝的疏泄。《傅青主女科》曰:“肝气不舒,久郁伤脾。”肝气郁滞易伤脾脏。徐大椿《难经经释》云:“补其脾气,则能御肝,不受克贼也。”补益脾气可以调肝。叶天士曰:“补脾必以疏肝,疏肝即以补脾也。”疏肝可以补脾,补脾可以疏肝。肝脾在生理上相互依赖,在病理上相互影响,通过肝脾同治,可有效缓解抑郁症状。

2 脾与线粒体的相关性

气血是人生存的最基本物质,是机体的能量之源,正如《素问·调经论》曰:“人之所有者血与气耳。”脾主升清,通过将人体摄入的水谷精微转化为气与血,参与气血生成,同时通过脾主统血功能调控气血运行,为生命活动提供能量,并调控能量代谢。线粒体是机体能量生成与代谢中心,含有进行食物氧化所需的酶,可以通过三羧酸循环、氧化磷酸化等把人体摄入的糖类、脂肪、蛋白质等转化成ATP和血红素,用于细胞实现各种功能活动[6]。中医学的气血与现代医学的ATP、血红素都是机体的能量源泉,因此,在能量生成方面,线粒体与脾具有相似性。然而,脾化生气血的功能与肝主疏泄的功能密切相关,如《血证论·脏腑病机论》曰:“木之性主于疏泄,食气入胃,全赖肝木之气以疏泄之而水谷乃化。” 肝脾功能正常是气血化生输布的关键,肝脾失调,气血怫郁,百病丛生。细胞内环境的稳定是维持细胞正常结构和功能的必要条件。线粒体自噬是线粒体质量控制机制的重要组成部分,能选择性地分离功能异常的线粒体,通过自噬溶酶体将其进行降解,避免受损的线粒体进一步损害细胞[7],在维持细胞稳态方面发挥重要作用。水分是线粒体内数量最多的一种成分,线粒体对体液环境敏感,体液稳态的失调与线粒体功能障碍有密切的关系。有研究发现,异常的机体组织液成分(水湿)可导致组织细胞线粒体形态功能异常,通过“培土制水”方可以改善线粒体形态功能,促进机体水液代谢[8]。脾是体内水液代谢的主要脏器,通过运化水湿促进体内水液代谢。因此,线粒体自噬通过调控线粒体质量促进体内水液代谢的功用,与脾促进水湿代谢的功用具有相似性,都有利于细胞内环境的稳定。同时肝可疏泄脾土助其运化水湿,疏利三焦通调水道。当线粒体自噬不足或过度,会导致细胞内受损线粒体不能及时清除而产生过多的ROS或能量产生不足。受损线粒体产生的ROS与肝郁脾虚产生的湿浊痰瘀都属于病理性产物,引起机体产生炎性反应[9-10];线粒体产能不足,与脾化生气血减少都会导致机体功能活动下降。由此可见,脾调节气血水液功能与线粒体自噬功能具有相似性。肝脾功能失调往往伴有线粒体形态结构的异常改变,同时引起线粒体自噬功能失调。而通过疏肝健脾、调和肝脾,可以在一定程度上恢复线粒体形态结构,促进线粒体自噬。张旭[11]通过建立胰岛素抵抗肥胖肝郁脾虚证小鼠模型,发现模型组小鼠线粒体结构被破坏,自噬相对不足,而以疏肝健脾为主要治法的加味大柴胡汤通过激活线粒体自噬重要通路PINK1/Parkin,促进线粒体结构功能恢复。

3 线粒体自噬与抑郁症

现代医学认为,氧化应激与抑郁症病因密切相关,海马是抑郁症的重要病变部位。线粒体自噬在减轻氧化应激损伤,保护海马结构功能方面发挥重要作用。

3.1 海马异常与抑郁症海马是调节情绪、学习和记忆的关键区域,海马神经生成与抑郁症的发生发展密切相关[12]。当线粒体自噬不足,衰老或受损的线粒体不能及时被清除,会在大脑中过度累积对海马造成损害[13],导致抑郁症患者记忆力下降、反应迟钝。慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)模型是经典的抑郁症动物模型。张润菡等[14]发现CUMS大鼠海马细胞形态结构异常,在改善模型大鼠抑郁症状的同时,其海马细胞形态结构亦恢复正常。相关研究表明,重度抑郁症患者的海马体积减小,抗抑郁药物可能使海马体积正常化[15]。有氧运动可能是通过改善海马功能预防CUMS诱导抑郁症的有效策略[16]。多数抑郁症患者同时伴有失眠,李莉等[17]发现失眠模型小鼠海马组织和下丘脑中线粒体结构损伤、数量减少,当脑组织线粒体结构和功能恢复正常后失眠症状可以缓解。慢性疲劳是抑郁症患者的常见症状,而疲劳与海马体积减小和海马淀粉样蛋白沉积有关[18]。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)是海马分布最多的神经营养因子,可以缓解神经元萎缩,提高海马神经元数量,提高神经元的兴奋性,发挥抗抑郁作用[19-20]。张珍珍等[21]发现海马内注射BDNF对大鼠脑卒中后抑郁症状、海马神经元病理均有改善作用。

3.2 氧化应激与抑郁症ROS是机体内一类具有较高活性的含氧化合物总称,主要由线粒体产生。生理情况下,ROS的产生和清除处于动态平衡,当受损的线粒体不能被及时高效清除,就会导致ROS过度累积,使机体发生氧化应激,对细胞结构造成严重损害。过量的ROS可以促进抑郁的发生发展[1]。同时,氧化应激可诱发线粒体自噬。在氧化应激的刺激下细胞的线粒体自噬增强,增强的线粒体自噬可以抑制神经炎症[18],而神经炎症与抑郁症的发生发展密切相关[22]。氧化应激还可引起炎症反应,在抑郁症患者体内存在炎症状态,炎症因子和抑郁症严重程度相关[23]。王萌[24]发现通过上调CUMS大鼠海马区 PINK-1/Parkin 途径介导的线粒体自噬水平,可以抑制 TLR4/NF-κB 通路和 NLRP3 炎症小体活化,减少炎症因子的释放,改善抑郁症状。孔维星[25]发现改良电抽搐治疗抗抑郁疗效肯定,其机制可能与激活线粒体自噬及减轻机体炎症水平有关。

3.3 PINK1/Parkin信号通路与抑郁症PINK1/Parkin线粒体自噬通路是目前研究最广泛的一种线粒体自噬途径。生理情况下,PINK1在线粒体外膜转位酶和线粒体内膜转位酶的作用下由细胞质转至线粒体内膜,经过一系列的切割降解,PINK1的活性被抑制。线粒体损伤时,线粒体膜电位的下降使线粒体外膜转位酶和线粒体内膜转位酶活性减弱,导致PINK1无法向线粒体内膜转移,PINK1大量聚集在线粒体外膜,介导Parkin的募集与磷酸化,磷酸化的Parkin促进线粒体外膜蛋白泛素化,Parkin 形成泛素链后,由自噬接头蛋白 P62识别,通过P62与自噬体膜表面的微管相关蛋白1轻链 3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)等特异性连接,介导线粒体被自噬体膜包被,启动PINK1/Parkin[26]。在自噬过程中,Beclin1 参与自噬小体的组成,是启动自噬的标志[27]。LC3B 在一系列泛素样反应后转变为LC3B1,LC3B1 被水解形成 LC3B2,并稳定于自噬体内膜和外膜,因此LC3B2/1是检测自噬活性的重要指标[28]。P62是一种主要通过自噬降解的蛋白,可以通过其表达评估自噬溶酶体降解的水平[29]。王萌等[30]发现CUMS模型大鼠海马PINK1、Parkin、Beclin1蛋白水平下降,LC3B2/1值下调,P62蛋白水平上升。西罗莫司通过调控PINK-1/Parkin通路使CUMS大鼠海马线粒体自噬的活性上调,从而逆转CUMS大鼠的抑郁样行为。程文静等[31]发现CUMS抑郁模型大鼠海马组织中Parkin、LC3、P62蛋白水平显著上升,针刺上星、风府穴,可能通过PINK1-Parkin信号通路上调线粒体自噬水平发挥抗抑郁作用。上述研究表明,PINK1/Parkin信号通路异常,是导致线粒体自噬障碍和抑郁症的重要原因,调控PINK1/Parkin信号通路以调节海马线粒体自噬,有望为抑郁症的治疗提供新的思路和方法。但是,关于PINK1-Parkin信号通路上相关自噬蛋白表达水平与线粒体自噬水平确切的对应关系尚不统一,需进行深入研究。

4 结语

综上所述,线粒体自噬与抑郁症密切相关。线粒体自噬障碍会诱发抑郁症,抑郁症往往伴随线粒体自噬障碍,通过恢复线粒体自噬功能可以改善抑郁症状。深入了解线粒体自噬在抑郁症中的作用途径,有利于更好地理解抑郁症的发生发展机制,也为其治疗提供了更多潜在的靶点,具有很大的研究潜力。目前,现代医学关于抑郁症的治疗取得了重大进展,但对许多重度抑郁症患者来说,其治疗方案仍存在不足和局限,需要新型治疗方法。中医药有丰富的治疗抑郁症的临床实践经验,但缺乏相关实验科学证据,不利于推广。基于抑郁症的肝脾相关理论,通过联系脾与线粒体自噬之间的关系,探讨如何运用中医药调控线粒体自噬水平防治抑郁症的新思路,可能会为未来中医药防治抑郁症提供新的理论基础。然而,脾与线粒体自噬的关系尚未得到充分的科学研究证明,需要进行更深层次的探究,以便挖掘中医药防治抑郁症的实验科学证据,推进中医药现代化。