2017—2021年云南省肺结核与糖尿病共病患者抗结核治疗效果及影响因素分析

杨蕊 李玲 陈金瓯 许琳

结核病和糖尿病都是严重危害人类生命健康的重大疾病。据世界卫生组织估算,2022年全球新发结核病约1060万例[1];国际糖尿病联合会数据显示,截至2021年,全球共计约5.37亿例成年人患有糖尿病[2]。糖尿病与结核病之间存在密切关联,据估计,2021年约有37万例新发结核病患者可归因于糖尿病,全球15%的结核病患者伴有糖尿病,合并有糖尿病的结核病患者具有在结核病治疗期间死亡的可能性增加1倍、治疗完成后结核病复发的风险增加1倍等特点[3]。同时,糖尿病患病率的增长不但会增加结核病的患病风险,还对结核病的治疗和管理构成挑战[4]。糖尿病的流行已成为联合国提出的2035年终止结核病流行目标的障碍之一[5]。本研究对云南省登记的利福平敏感肺结核与糖尿病共病患者(简称“共病患者”)进行回顾性分析,分析其抗结核治疗效果及影响因素,以期为改善共病患者抗结核治疗效果提供依据。

资料和方法

一、资料来源

通过“中国疾病预防控制信息系统”子系统“监测报告管理系统”获取2017年1月1日至2021年12月31日云南省登记的共病患者病案信息,包括社会人口学信息、结核病诊断信息、抗结核治疗信息和抗结核治疗结局判定信息等。共登记共病患者4101例,剔除治疗过程中诊断变更为“非结核”和“利福平耐药”者117例,最终纳入3984例(97.15%)。

二、相关定义和分类

1.肺结核诊断分类:根据《WS 196—2017结核病分类》[6]和《中国结核病防治工作技术指南》[7],按照耐药状况分为敏感肺结核和耐药肺结核,其中检测发现对利福平耐药为利福平耐药患者,未发现对利福平耐药者为利福平敏感肺结核,按病原学检查结果分为病原学阳性、病原学阴性和病原学未查肺结核,病原学阳性包括涂片阳性、培养阳性或分子生物学阳性;按既往治疗史分为初治肺结核和复治肺结核。

2.抗结核治疗结局分类:以《中国结核病防治工作技术指南》[7]为依据,将抗结核治疗的结局判定为两类,即:成功治疗和不良治疗结局。达到治愈和完成疗程的患者判定为成功治疗,除治愈和完成疗程外的情况判定为不良治疗结局,包括治疗失败、死亡、不良反应、丢失等。

3.出现症状日期:根据《中国结核病防治工作技术指南》[7],出现症状日期为本次患病出现症状的日期;同时,“监测报告管理系统”填表要求:如患者为健康体检、主动筛查等方式发现确无症状者,出现症状日期为体检或者筛查日期。

三、诊断标准

肺结核诊断参照《WS 288—2017 肺结核诊断》[8]标准;糖尿病诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[9];同时符合结核病和糖尿病的诊断标准者为共病患者[10]。

四、统计学处理

采用Excel 2010和SPSS 26.0软件进行数据汇总、整理、分析,偏态分布的计量资料以“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”描述;计数资料以“百分率/构成比(%)”描述,组间差异的比较采用χ2检验。以抗结核治疗结局为因变量(分为成功治疗和不良治疗结局两分类),将社会人口学、就诊和诊断信息、抗结核治疗等变量整理进行Kaplan-Meier单因素检验;将单因素分析中P<0.2的变量纳入Cox回归模型[11],分析影响共病患者治疗结局的危险因素;风险比(HR值)>1为影响患者成功治疗的危险因素。统计检验均为双侧检验,检验水准α=0.05。

结 果

一、基本情况

3984例共病患者中,男性2897例(72.72%),女性1087例(27.28%);年龄范围为14～88岁,平均年龄为(55.85±12.73)岁;民族以汉族为主(2859例,71.76%),职业以农民为主(2937例,73.72%)。病原学阳性者有2666例(66.92%),病原学阴性或未查者有1318例(33.08%);初治患者有3589例(90.09%),复治患者有395例(9.91%)。

二、抗结核治疗结局分析

3984例共病患者中,成功治疗者有3560例(89.36%),424例出现不良治疗结局(10.64%);不良治疗结局者中,死亡170例(40.09%),治疗过程中丢失98例(23.11%),失败92例(21.71%),因药物不良反应中断治疗64例(15.09%)。总体3984例共病患者中,死亡者占4.27%,治疗过程中丢失者占2.46%,失败者占2.31%,因药物不良反应中断治疗者占1.61%。

从时间分布来看,424例出现不良结局的共病患者分布在治疗期的每个时间段,出现不良治疗结局时间[M(Q1,Q3)]为118(58,178) d,最短为2 d(死亡),最长为397 d(治疗过程中丢失,多次自行停药),死亡时间[M(Q1,Q3)]为74(30,149) d,治疗过程中丢失时间[M(Q1,Q3)]为105(62,188) d,失败时间[M(Q1,Q3)]为163(150,186) d,因药物不良反应中断治疗时间[M(Q1,Q3)]为73(57,153) d。其中,44.22%(179/424)不良结局发生在开始抗结核治疗后的前2个月,56.47%(96/170)的死亡、62.50%(40/64)的药物不良反应中断治疗发生在这个阶段;失败主要发生在抗结核治疗的4、5、6月(78.26%,72/92),治疗过程中丢失主要发生在开始抗结核治疗后的前4个月(64.30%,63/98),具体见表1。

表1 药物敏感肺结核与糖尿病共病患者不同抗结核治疗时间不良治疗结局情况 [例(构成比,%)]

三、不良治疗结局影响因素分析

单因素分析显示,成功治疗组与不良治疗结局组年龄、职业、治疗分类和病原学检查结果等方面差异均有统计学意义(表2)。

表2 药物敏感肺结核与糖尿病共病患者不良治疗结局影响因素分析

以抗结核治疗结局为因变量(分为成功治疗和不良治疗结局两分类),将单因素分析中P<0.2的变量(表2)纳入Cox回归模型进行多因素分析,变量赋值见表3。结果显示,不同年龄段、治疗分类和病原学检查结果者出现不良治疗结局的比例不同,≥65岁者出现不良治疗结局的风险较<35岁者高(HR=2.612,95%CI:1.483～4.601),复治患者出现不良治疗结局的风险是初治患者的1.405倍(95%CI:1.072～1.843),病原学阳性者出现不良治疗结局的风险是阴性或未查患者的1.473倍(95%CI:1.183～1.834),具体见表4。

表3 Cox回归分析变量赋值情况

表4 药物敏感肺结核与糖尿病共病患者不良治疗结局影响因素Cox回归分析

讨 论

云南省2017—2021年共病患者抗结核成功治疗率为89.36%,低于同期云南省报告的全部肺结核患者抗结核成功治疗率(91.40%)[12],提醒应关注共病患者不良治疗结局的发生。

本研究中,共病患者死亡比例为4.27%,失败比例为2.31%,均高于云南省全部肺结核死亡(2.46%)和失败(1.08%)比例[12]。在韩国[13]、墨西哥[14]、中国[15]等地开展的多项研究显示,合并高血糖或糖尿病患者的抗结核治疗失败或死亡的风险高于单纯肺结核患者(OR值在1.34～4.11之间)。糖尿病患者固有免疫和获得性免疫功能均受损,容易导致患者抗结核治疗失败、增加死亡的风险[10],治疗过程中血糖控制情况、抗结核和糖尿病治疗药物的相互作用也会对抗结核治疗成功有影响[16],因此,世界卫生组织专家建议对所有确诊的结核病患者进行系统性糖尿病筛查,并且在抗结核治疗过程中不断优化血糖水平的控制,从而改善肺结核患者的生活质量及预后效果[17],但如何优化抗结核治疗过程中的血糖水平,目前缺乏更多的循证医学证据,仍需进一步研究。同时,根据患者实际情况可适当延长疗程[10]。

本研究共病患者因药物不良反应中断治疗比例为1.61%,高于云南省全部肺结核因药物不良反应中断治疗比例(0.81%)[12]。以往研究发现,共病患者发生药物不良反应的概率高于普通结核病患者[10],提示应严密监测共病患者服药情况,及时发现药物不良反应并进行干预。本研究中,共病患者治疗过程中丢失比例为2.46%,低于云南省全部肺结核患者治疗丢失比例(3.91%)[12],可能与基本公共卫生服务中肺结核患者和糖尿病患者均纳入随访服务管理有关;44.22%的患者的不良结局发生在开始抗结核治疗后的前2个月,应特别关注这个阶段的治疗管理。

本研究还发现,≥65岁、复治、病原学检查阳性的共病患者出现不良治疗结局风险更大。既往研究显示,高龄患者自身免疫力较低、治疗依从性差,并且老年结核病患者症状通常不明显,容易被忽视或误诊,易造成症状加重使其治疗难度增大;另外,复治患者易发展为难治或不可治愈患者,并且复治对于患者心理困扰影响较大,致使成功治疗率降低[18-19]。病原学阳性患者感染了大量结核分枝杆菌、病情较重,治疗效果较病原学阴性者差,更难治疗成功[20]。同时,本研究也发现,共病患者中老年人、复治和病原学阳性患者占比较高,与以往研究相似[21]。糖尿病患病率随年龄增长而增加,其中50岁后增加更为明显[22];共病患者机体特定的代谢发生改变及高糖环境等因素,导致机体抵抗力下降,利于结核分枝杆菌生长,从而表现出病原学阳性率高的特点[23]。另外,共病患者发生不良结局的风险较非共病患者高,也进一步增加了复治患者的比例。这提示,应加强糖尿病患者中肺结核患者早发现,强化治疗管理,提高治疗依从性,减少不良结局发生。有研究显示,共病患者抗结核治疗2个月后痰菌阳性风险是单纯肺结核患者的2.1倍[24],建议应强化抗结核治疗2个月后痰菌检查,仍然阳性者建议延长疗程[23]。

综上所述,糖尿病患病率的增长不但增加结核病的发病风险,还对结核病的治疗管理构成挑战[25]。因此,应加强糖尿病患者中肺结核患者的早发现,对确诊结核病患者进行糖尿病主动筛查,早期发现糖尿病患者/高血糖患者,给予最佳治疗和健康教育,坚持两病兼治兼管原则,制定两病共治的标准化、规范化管理程序,多学科团队参与管理,有效提高健康管理服务质量,从而改善预后效果[10,16,18,20,25]。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献杨蕊:实施研究、分析和解释数据、起草文章、统计分析;李玲和陈金瓯:实施研究、采集数据、分析和解释数据;许琳:实施研究、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导