肘关节术后结核合并细菌混合骨感染1例分析

王新琳

据WHO统计,2020年有990万人患结核病,其中150万人死亡[1]。中国是结核病高发国家之一。骨关节结核占所有结核病例的1%～4.3%,占肺外结核的5%～15%,发病率仅次于胸膜和淋巴结结核,居肺外结核第3位[2]。在骨关节结核中,最常见的是脊柱结核,其次为结核性关节炎[3]。现将1例肘关节术后结核合并细菌混合骨感染病例报道如下。

1 病例资料

患者,女,23岁,身高160 cm,体质量55 kg,体质指数21.5 kg/m2。主因“右肘术后2个半月切口渗出”,于2022年5月9日入院。患者3年前运动(打球)后出现右肘部不适感,关节屈伸活动受限,未行系统治疗。后症状进行性加重,6个月前肘后局部出现包块,且逐渐增大。2022年2月于吉林某医院诊断为“网球肘”,并行“关节镜下滑膜切除+肘关节松解术”治疗,术后即出现高热,最高39 ℃,先后使用万古霉素及青霉素类药物治疗后发热症状好转出院。2022年3月末发现右肘部切口处出现红色鼓包伴疼痛,在学校医务室戳破后进行包扎,随后每天换药,同时静脉给予甲硝唑及头孢菌素治疗近15 d,切口仍有渗出。2022年4月中旬就诊于当地结核病医院,结核病医院考虑为关节结核,经询问患者当时仅做影像学检查,未做其他检查,有潮热、盗汗的不适症状,结核病医院给予左氧氟沙星注射剂+利福平注射剂静脉滴注(具体剂量不详,静脉给药治疗5 d),同时予异烟肼片(0.3 g口服,每天1次)+吡嗪酰胺片(1 g口服,每天1次)+乙胺丁醇片(0.75 g口服,每天1次)抗结核治疗,并给予护肝片(4片口服,每天3次)保肝治疗约1周。入院前切口处未间断换药但仍有渗出。现患者为求进一步治疗来我院就诊,以“术后切口感染”收住院。患者既往体健,否认高血压、冠心病、糖尿病等病史,否认肝炎及结核等传染病史,曾在头孢静脉给药时出现心慌不适,无药物及食物过敏史。专科检查:右肘部敷料包扎完好,存在渗出痕迹,右肘部屈伸活动受限,前臂旋转活动受限,各手指感觉及血运正常。入院诊断:创伤后伤口感染(右肘)。

患者入院完善相关检查,2022年5月6日实验室检查结果中,生化:丙氨酸氨基转移酶(ALT)12 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)15 U/L,肌酐(CREA)41 μmol/L,超敏C反应蛋白(hs-CRP)9.01 mg/L,余项正常;血常规:白细胞计数(WBC)4.84×109/L,中性粒细胞(NEUT)76.4%,血红蛋白(Hb)120 g/L,血小板计数(PLT)269×109/L,余项正常;凝血功能:PT 13.7 s,PA 91.0%,INR 1.05,APTT 37.0 s,TT 16.2 s,纤维蛋白原(Fib)391.0 mg/dl,D-D 0.30 mg/L FEU,FDP 1.05 μg/ml;5月10日相关检查结果如下:CRP 8.27 mg/L,红细胞沉降率(ESR)10 mm/h;X线片:右位心。CT:右肘部可见肱尺关节粗糙,局部缺损。5月10日术前病房取窦道分泌物送微生物培养。5月11日行“右肘关节清创术”治疗,术中见:肘关节内积液,有豆渣样物,关节囊及肱二头肌腱,滑膜坏死、融解,关节内鹰嘴、桡肌小头,肱骨滑车软骨均完全剥落。术中取5份深部组织行细菌培养及结核分枝杆菌利福平耐药基因检测,并取局部组织送病理。术中取得标本后经验性应用克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,每天2次抗感染治疗。5月13日检查结果:血常规:WBC 5.34×109/L,NEUT 71.5%,Hb 106 g/L,PLT 251×109/L,CRP 35.12 mg/L,余项正常;结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测结果示:结核杆菌基因检测阳性,利福平耐药检测阴性(检出量低)。5月13日开始抗结核治疗,具体方案:异烟肼片(0.3 g口服,每天1次)+吡嗪酰胺片(1 g口服,每天1次)+乙胺丁醇片(0.75 g口服,每天1次)+利福平胶囊(0.45 g口服,每天1次)。5月16日结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测结果回报为阳性。5月18日术中组织病理检查结果回报:(肘关节)软组织肉芽肿性炎,伴坏死;骨小梁间坏死组织充填,考虑结核。5月19日术中1份组织细菌培养回报:金黄色葡萄球菌,青霉素敏感,苯唑西林敏感,左氧氟沙星敏感。调整抗感染方案为:左氧氟沙星片0.5 g+异烟肼片0.3 g+盐酸乙胺丁醇片0.75 g+利福平胶囊0.45 g,均为口服给药,每天1次。5月21日复查X线片:右侧肘关节术后改变。5月23日复查CRP 11.17 mg/L,ESR 22 mm/h。5月24日患者无发热、盗汗,患肢肿胀较前明显缓解,创口无发红,无渗血,准予出院,嘱咐其出院后到结核专科医院进行诊治。

2 讨 论

2.1 抗感染治疗

2.1.1 初始经验性抗感染治疗:对于该患者的经验性抗感染治疗基于以下两点考虑:(1)骨科清洁手术可能的污染菌主要来自于皮肤,皮肤携带的致病菌以革兰阳性菌为主,最常见的为凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。对于头、颈、四肢手术术后切口感染,最常见的病原菌为金黄色葡萄球菌[4]。经验性治疗应该覆盖可能的致病菌。(2)该患者在外院曾依据影像学考虑关节结核,但关节结核的诊断应以病原学、病理检查结果作为确诊依据,结合流行病史、症状、体征、影像、相关辅助检查进行综合分析做出诊断,因此目前关节结核诊断尚不明确,对于暂时不能确诊结核经验性抗感染治疗不建议使用具有抗结核作用的药物包括喹诺酮类、氨基糖苷类等,以免影响抗结核相关检查的结果[5]。综合以上两点,该患者目前抗感染治疗药物宜覆盖凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌,可考虑的药物包括耐酶青霉素(如苯唑西林)、第一或二代头孢菌素、克林霉素、万古霉素或去甲万古霉素。结合患者情况(患者自述曾在头孢静脉给药时出现心慌不适,且患者近15 d未使用抗菌药物)及我院药物可及性,初始经验性抗感染治疗选择克林霉素磷酸酯注射液,克林霉素抗菌谱为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌等。为提高术中感染组织细菌培养阳性率,且该患者目前无发热等全身炎性反应,术中抗生素的使用应在标本取样完毕后更为适宜,故具体方案为术中取得标本后开始给予克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注,每天2次。同时须注意,克林霉素磷酸钠注射液应缓慢滴注,1.2 g克林霉素磷酸钠注射液的滴注时间应≥1 h,快速滴注可能发生低血压、心电图变化,甚至心跳、呼吸停止等不良事件。

2.1.2 抗结核治疗:2022年5月13日患者结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测结果示:结核杆菌基因检测阳性,利福平耐药检测阴性,备注:检出量低。一方面,我院结核分枝杆菌及利福平耐药基因检测项目采用半巢式实时荧光定量PCR技术,即Xpert MTB/RIF技术,检测标本中是否有MTB及对利福平耐药性。通过对全球36个研究中心的27项研究报告中包含9 558例患者的检测结果进行分析,发现Xpert MTB/RIF检测结核的敏感度88%,特异度99%[6]。另一方面,根据《关节结核与耐药诊断专家共识》,临床诊断关节结核,需满足4个C级诊断指标和1个B级诊断指标[2]。该患者目前情况:B级指标有:(1)肘关节窦道形成;(2)结核分枝杆菌核酸检测阳性;(3)术中所见典型关节结核病变:肘关节内积液,有豆渣样物,关节囊及肱二头肌腱,滑膜坏死、融解,关节内鹰嘴、桡肌小头,肱骨滑车软骨均完全剥落;C级指标有:(1)肘关节肿痛、活动受限,伴潮热、盗汗;(2)关节周围冷脓肿;(3)ESR、CRP升高;(4)入院前影像学检查。该患者目前满足3个B级指标,4个C级指标,临床可诊断关节结核。因此,患者可开始抗结核治疗。大多数指南推荐肺外结核与肺结核的治疗方案一样[7]。骨和关节结核病治疗中提到,在骨结核病患者中,抗结核治疗的选择方法一般与结核病相似。该患者利福平耐药基因检测阴性,Xpert检测利福平耐药的敏感性为95%,阴性预测值超过98%,即利福平敏感。利福平敏感肺结核患者无特殊情况使用一线抗结核药物进行治疗[8]。一线抗结核药物治疗指南均推荐强化期使用四联抗结核治疗方案:异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇,每天1次,巩固期:异烟肼+利福平,每天1次[9-11]。治疗结核病必须联用多种抗结核药物,其目的主要是利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用,提高杀菌、灭菌能力,防止产生耐药性,提高临床疗效。在结核病灶中,结核分枝杆菌有不同代谢菌群,这些菌群对不同的药物敏感性不同,因此,联合多种不同作用机制的药物可杀灭不同代谢状态的结核分枝杆菌。此外,在结核分枝杆菌的菌群中存在着自然耐药菌,联合用药后可通过交叉的杀菌作用消灭各自的敏感菌,耐药菌繁殖受到限制,减少继发性耐药的发生,联合用药还能促进药物发挥协同作用提高疗效[12]。综上所述,强化期宜选择6个月的异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇,巩固期宜选择异烟肼+利福平。该患者体质量55 kg,肝肾功能正常,参考指南及说明书、药品规格等综合考虑,临床药师建议强化期抗结核方案:异烟肼片0.3 g,利福平胶囊0.45 g,吡嗪酰胺片1 g,乙胺丁醇片0.75 g,均为口服用药,每天1次[9-11]。5月16日回报结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测结果:阳性。5月18日术中组织病理检查结果回报:(肘关节)软组织肉芽肿性炎,伴坏死;骨小梁间坏死组织充填,考虑结核,特殊染色结果:蜡块号:X2201635-A:抗酸-TB(-)。结合患者后续检查结果,满足一个A级指标,3个B级指标,5个C级指标,根据关节结核诊断标准,该患者目前可确诊关节结核,继续上述方案抗结核治疗[2]。

2.2 抗结核的辅助治疗

2.2.1 保肝药:抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)是指在抗结核治疗过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。ATB-DILI是影响抗结核治疗效果的重要因素之一,有效的预防可减少DILI的发生。因此临床药师在抗结核治疗前,详细询问既往用药史及有无酗酒史和肝病史等,患者否认。同时结合患者的肝功能情况:ALT 12 IU/L,AST 15 IU/L,有研究建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗[15]。预防性保肝治疗有一定的作用,但对于无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少ATB-DILI的发生,目前尚缺乏充足的证据[16]。该患者使用异烟肼片+吡嗪酰胺片+利福平胶囊,存在药物方面的高危因素,所以可给予保肝药护肝片预防ATB-DILI。护肝片为中成药,具有降低转氨酶作用。同时临床药师嘱患者在抗结核治疗中严密监测肝脏生化指标的变化:前2个月每1～2周监测肝功能1次,此后若肝功能正常可每月监测1～2次[16];若发生ATB-DILI,根据肝功能损伤程度每周监测肝功能相关指标1～2次[15]。同时尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物,如唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等[16]。同时在抗结核药物使用期间禁止饮酒。

2.2.2 维生素B6:周围神经炎是异烟肼严重的不良反应之一,多发于用药2周后,其机制为异烟肼与维生素B6结构相似,竞争同一酶系统而造成维生素B6缺乏,从而可能导致周围神经炎。研究显示周围神经病变通常发生在异烟肼剂量超过5 mg/kg时,在常规治疗剂量下使用很少发生[6]。根据《ATS/CDC/IDSA临床实践指南:药敏敏感性结核的治疗》,目前建议服用大剂量异烟肼者、老年人、慢性肝病患者、妊娠期女性、母乳喂养的婴幼儿、HIV病毒感染者、糖尿病、酒精中毒、营养不良或慢性肾衰竭患者,或高龄患者等易患神经炎,可加用维生素B6预防,但应分开服用,因为维生素B6在试管内能降低异烟肼的抗结核作用,故常规剂量应用时无需加服维生素B6[6]。该患者为23岁,使用的异烟肼剂量为300 mg/d,所以无需常规加服维生素B6。

2.3 药学监护 通常情况下,抗结核药物应每天早上空腹状态下1次服用,以达到血清浓度峰值并促进直接督导治疗,抗结核药物(利福喷汀除外)的生物利用度在空腹服用时最高。与肝毒性无关的胃肠道不耐受可以用抗酸剂治疗,与食物一起给药相比,抗酸剂对一线药物的吸收或峰值浓度的影响更小[9]。异烟肼可引起周围神经炎,用药期间出现步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手指疼痛等周围神经炎症状时应及时就医;告知患者利福平服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可呈橘红色,属正常现象;乙胺丁醇可引起视神经炎,用药期间出现视物模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、视野缩小等症状,应立即进行眼部检查,并定期复查;异烟肼、利福平可引起肝损害,用药期间定期检查肝功能。抗结核药物需长期用药,所以还需定期检查肾功能、血常规。嘱患者出院后到结核专科医院进行规范化治疗,且须按疗程配合治疗,以免病情反复。

综上所述,在本例肘关节术后结核合并细菌混合骨感染的治疗过程中,临床药师作为治疗团队中的一员,通过发挥学科优势,协助医师制订了各阶段的抗感染治疗方案,并及时进行药物重整和药学监护,提高了患者的用药依从性和安全性。

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