分子对接在农药学基础中的应用

董利利 康占海 马树杰 张利辉 所凤阅

（河北农业大学植物保护学院，河北 保定 071001）

农药学基础是植物保护和动植物检疫专业本科生的主干课程和核心专业课之一。该课程通过教授农药学相关概念和基本理论知识，使学生掌握杀虫剂、杀菌剂和除草剂的作用方式，以及抗药性产生机制等，有利于农药科学、合理和高效使用[1-2]。农药学基础教学涉及多学科领域的交叉融合，与社会需求紧密结合，其教学要与时俱进[3-4]。农药作为农业生产中的重要工具之一，其正确适量使用对保障粮食生产安全和提高农业生产效益具有重要作用[5]。实践中，不当使用农药会对环境和人类健康产生不利影响，因此，开发安全、高效且环保的新农药具有重要意义[6]。目前，新农药创制的相关内容在农药学基础中所占比例逐步加大，积极推进农药创制内容的教学改革，可以推动农药研发科技的进步，促进学科交叉，提高农药学教育质量，并进一步培养创新人才。

随着计算机等技术的不断进步，计算机辅助药物设计在药物设计领域中的应用越来越广泛[7]，该技术可以加快药物研发过程，降低药物研发成本，提高研发成功率。分子对接是计算机辅助药物设计中的重要组成部分，该技术可将药物和目标蛋白质进行匹配，并预测药物和蛋白质的相互作用[8]。通过分子对接，可以验证新药分子与目标蛋白的亲和力，预测药物的结合机制，进而优化药物分子结构，提高药物的生物活性。在农药学教学中，分子对接可作为有效的辅助工具，帮助学生深入理解农药分子与靶标的作用机制，指导学生进行农药设计和优化。本文从多方面介绍分子对接技术及其在农药学基础教学中的应用效果，科普分子对接的重要作用，以增强学生的学习兴趣，提升学生的综合技能。

1 分子对接技术分析

分子对接依据配体与受体作用的“锁—钥原理”，利用计算机模拟小分子配体与受体生物大分子进行相互结合[9]。配体与受体的相互作用力主要包括静电作用力、氢键作用力、疏水作用力和范德华作用力等，计算作用力可以预测二者的结合模式以及亲和力，从而指导优化药物设计。其中，静电作用力、氢键作用力和范德华力控制药物与受体结合，疏水作用力是药物与受体结合的驱动力，如果疏水作用力强，药物和受体就能排除水分子，相互结合。分子对接技术中，小分子配体与受体生物大分子的相互结合过程主要可分为3种模式，包括刚性对接、半柔性对接和柔性对接。刚性对接中，小分子和受体一般被当作刚体进行计算，受体和配体的构象不发生变化，适合研究比较大的体系如蛋白—蛋白、蛋白—核酸，计算简单，主要考虑二者的契合程度；半柔性对接中，允许小分子的构象在结合过程中发生一定范围的变化，但大分子是刚性的，与真实情况更加相似且又能保持较高的计算效率；柔性对接中，允许小分子和受体都发生构象变化，可以提高对接准确性，但耗时较长。在药物设计和虚拟筛选过程中，多采用半柔性的分子对接方法。

2 分子对接软件概述

分子对接软件大致可以分为学术软件和商业软件。通常用于学术研究的开源分子对接软件有AutoDock、AutoDock Vina和VCSF DOCK等，商业软件则有Glide、GOLD、SYBYL 和MOE 等，软件的模拟结果因打分函数的不同而具有差异性。其中AutoDock是一款开源且广泛使用的分子对接软件[10]，其采用蒙特卡罗模拟和分子力场算法，能够识别化合物中的键、角和二面角，并根据化合物的原子性质进行最佳匹配，支持能量值、得分函数等多种评估指标，可通过计算机程序模拟和预测小分子与蛋白质、核酸等大分子的结合方式和强度，并评估化合物的亲和力；VCSF DOCK 是一种高效的分子对接程序[11]，可用于预测小分子和大分子之间的结合方式和能量，具有较高的精确性和速度，支持灵活对接和半灵活对接等多种模式；Glide是一款商业化的基于网格的分子对接软件[12]，不仅具有较高的配体灵敏性、预测准确性和超强计算速度，还提供了丰富的评估指标和可视化工具，其独特算法结合了分子动力学、分子力学和图论方法，可用于高通量筛选、复合物分析和虚拟筛选等领域；GOLD 由晶体数据中心开发[13]，采用GoldScore和ChemScore打分函数预测小分子与受体之间的结合强度、结合位点和相互作用方式；SYBYL 是一款研究药物小分子和生物大分子相互作用的药物设计与分子模拟软件，内置surflex-Dock打分函数，依托经验打分函数和基于分子相似性的搜索引擎，将小分子对接到蛋白的结合位点，评估小分子与蛋白的结合强度[14]；MOE 软件是集可视化、模拟和应用开发于一体的综合应用环境和技术开发平台[15]，其中Dock 模块既可以采用基于力场的GBVI/WSA dG 打分函数评估配体与受体的结合自由能，还可以使用内嵌的GOLD、Surflex 和Flex*对接算法，该平台还包含了同源模建、虚拟分子设计、定量构效关系研究、药效团模型、分子对接、全新药物设计和分子动力学模拟等模块，功能比较强大。

3 分子对接技术在农药学基础教学中的应用效果分析

3.1 拓展教学内容

农药学基础涵盖了农药分子的作用靶标、作用方式、作用机制、代谢行为及抗性产生机制等内容，分子对接技术的引入可以使学生更好地从分子和原子层面理解知识点。

3.1.1 掌握农药与靶标分子间亲和力和选择性差异的原因分子对接可以评估农药和靶标之间的亲和力和选择性，即评价农药分子与作用靶标之间的相互吸引力和特异性，从而直观反映农药的药效和选择性等指标。例如，可以利用分子对接技术比较不同农药分子与靶标结合时的能量变化，根据打分函数的数值获得农药分子与靶标的结合力强弱，从而评估二者间的亲和力和选择性。

3.1.2 从原子层面理解农药与靶标分子的相互作用通过分子对接技术，可以将农药分子对接到目标生物分子中，预测二者之间的相互作用方式和强度，有助于了解农药的结构特征和生物活性机制，为农药优化设计提供理论支持。例如，在农药学基础的教学过程中，可以将农药与目标生物分子（蛋白质、核酸等）进行分子对接模拟，分析农药分子与生物靶标的结合情况，并从原子层面介绍农药与靶标的作用方式和作用力，让学生直观理解农药分子的作用机制，增强学生的学习兴趣。

3.1.3 理解农药抗药性产生机理分子对接技术可以模拟农药分子与作用靶标之间的结合，从而预测可能导致抗性产生的突变位点，有助于更好地理解抗药性产生机理，指导降低抗药性的二代农药的分子设计和优化。在教学中可以引导学生进行分子对接实验，探究农药分子与作用靶标的关键作用力和作用位点，提出靶标可能产生抗性的突变位点，并进行分子对接的初步验证。

3.1.4 理解生物体内的农药代谢行为分子对接技术可以模拟和预测农药分子在生物体内的吸收、代谢过程，有助于提高农药的研发效率和成功率，并指导农药的应用和管理。在教学中可以引导学生进行分子对接，比较不同农药分子与常用代谢通路相关靶标分子之间的相互作用情况和动力学特征，从而探究农药在生物体内的行为规律和影响因素。

3.2 优化教学方法

分子对接技术作为一种强有力的辅助工具，是农药设计和研发过程中不可或缺的一环。在农药学基础教学中引入分子对接技术，可以培养学生的计算机技能、创新意识和科学素养等，提升学生的综合素质。

3.2.1 培养计算机技能随着计算机技术的发展，计算机已经成为农药设计和研发过程中不可或缺的工具之一。因此，培养学生的计算机技能和计算化学实操知识十分重要。引导学生进行分子对接实验，可以帮助其掌握计算化学的基本实验方法，提高计算机技能和科研能力。

3.2.2 激发创新思维农药学分子对接技术可以帮助学生深入理解农药结构和生物活性之间的关系。在教学过程中，可以开放性地引入不同农药分子和生物靶标，引导学生通过分子对接的方法将不同农药分子与靶标一一对应，在探讨农药结构与生物活性关系的同时，激发学生的创新思维，提高其解决问题的能力。

3.2.3 加强团队协作能力计算化学上机操作和分子对接实验可以加强学生之间的交流和互动，通过小组讨论和实验操作，在巩固学生实验操作相关知识的同时，提高其团队协作能力。

3.3 丰富教学资源

引入分子对接技术，可以丰富农药学基础的教学资源。在教学实践中可引入不同的分子对接软件以及相关应用案例，让学生熟悉并掌握各种软件的使用方法和特点，从而开拓其知识面和技能范围，拓宽农药学基础的教学范围，提升教学效果和质量。

4 结语

农药学基础是一门研究农业生产中的有害生物及其防治技术的综合性课程，是农业院校的一门核心课程。该课程涉及化学、生物学、生态学和环境科学等多个领域，农药分子作用方式和作用机制是该门课程的重点和难点。分子对接技术利用计算机模拟小分子药物分子与生物大分子相互识别的过程，预测小分子与大分子（如蛋白质、核酸等）之间的结合方式和强度，从而指导农药的设计和优化，在农药设计中发挥至关重要的作用。本文总结分析了分子对接技术及其在农药学基础教学中的应用效果以及重要作用，将分子对接技术引入农药学基础教学中，引导学生进行分子对接实验，可以帮助学生掌握农药与靶标分子间亲和力和选择性差异的原因，理解农药与靶标分子的相互作用，理解农药抗药性产生机理，理解生物体内的农药代谢行为，还可以帮助学生培养计算机技能，激发创新思维，加强团队协作能力，从而提高教学效果和质量。因此，将分子对接技术应用到农药学基础的教学中能促进学科交叉，提高农药学教学质量，并进一步培养创新人才。