未分化/去分化子宫内膜癌分子特征及临床研究进展

樊 蓓 何 玥 吴玉梅

首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院妇瘤科，北京 100006

子宫内膜癌是全球女性第六大常见癌症，在发展中国家居妇科常见恶性肿瘤第二位。全世界每年约有74 000 例死亡[1]。虽然大多数子宫内膜癌是低级别的，预后良好，但高级别子宫内膜癌生存结局差。其中未分化/去分化子宫内膜癌（undifferentiated/dedifferentiated endometrial carcinoma，UDEC）是一种罕见的、易复发、预后相对差的高风险子宫内膜癌。美国国家癌症数据库（2004—2013 年）的一项基于人群的研究中，此类肿瘤在所有子宫内膜癌中约为1.1%，去分化子宫内膜癌（dedifferentiated endometrial carcinoma，DEC）略低于未分化子宫内膜癌（undifferentiated endometrial carcinoma，UEC）的比率，约占40%[2-4]。

UEC 和DEC 的病理特征均含有未分化癌成分，区别在于DEC 同时合并低级别子宫内膜样腺癌（FIGO 分级1～2 级），UEC 不含此成分。UEC 特征是增殖的上皮样细胞大小相对均匀，没有上皮分化证据，如腺体、巢状、小梁等。DEC 实性部分常被误诊为3 级子宫内膜样癌，但比3 级子宫内膜样癌结局更差，常规化疗往往耐药[5-6]。

子宫内膜癌病理类型与预后并不是独立相关的，分子改变显著影响预后，而且具有潜在的诊断和治疗价值。本文综述了近年来UDEC 分子特征及临床研究进展，以探索未来研究的分子靶点，为临床精准治疗提供信息。

1 UDEC 的相关分子特征

1.1 开关/蔗糖非发酵（switch in mating type/sucrose non fermentation，SWI/SNF）复合物

SWI/SNF 复合物是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）依赖性染色质重塑复合物，可以利用ATP释放的能量，水解重塑核小体，调控基因转录表达。20%人类肿瘤会出现染色质重塑复合体SWI/SNF 基因的异常。大约60%的UEC 病例失去SWI/SNF 染色质重塑复合物的表达，包括染色质重塑蛋白1（brahma related gene 1，BRG1）、整合酶相互作用因子1（integrase interactor 1，INI1）。BRG1 和INI1 是SWI/SNF染色质重塑复合体的重要组成蛋白，在UDEC 中，BRG1 或INI1 蛋白均有一定比例的表达缺失[7-8]。DEC的未分化成分中，BRG1 和INI1 经常失活，提示SWI/SNF 复合物蛋白的表达缺失可能有助于子宫内膜癌的去分化过程[9]。BRG1 或INI1 的丢失也与未分化成分中配对框8（paired box 8，PAX8）和雌激素受体（estrogen receptor，ER）的丢失有关[10]。编码SWI/SNF亚基的基因突变常导致功能丧失，错义突变可能是最常见的突变类型，SMARCA4 频繁突变的位置位于功能重要的区域，如ATP 酶结构域内[11]。SMARCA4 缺陷型和SMARCB1 缺陷型也与较差的预后有关[12]。

1.2 富含AT 结合域1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）和富含AT 结合域1B（AT-rich interactive domain 1B，ARID1B）

ARID1A 和ARID1B 是SWI/SNF 复合物必需的DNA 结合亚基。ARID1A 和ARID1B 共同缺失会阻断染色质重塑功能，导致靶向结合DNA 困难。SMARCA4 或SMARCB1 的失活在约一半的DEC 中发现，约1/4 的去分化癌中存在ARID1A 和ARID1B 共同失活，因此ARID1A 和ARID1B 的表达缺失可能替代BRG1 或INI1，导致未分化的出现[13]。ARID1A 缺失可能通过激活53 来触发未分化过程[14-15]。去分化过程遵循不同的途径，但这些基因的缺失是肿瘤发生的早期事件，还是进展事件，分别通过哪些机制，仍需要更大的队列进行更多的研究。

1.3 错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，MMRd）

研究表明，对17 例子宫内膜和卵巢UEC 的免疫组织化学进行回顾性分析，发现8 例（47%）MMRd 型UEC[16]。Hamilton 等[3]报道52 例UDEC，43 例检测了肿瘤的MMR 蛋白状态，30 例（70%）的患者MMRd，mutL 同源物1（mutL homolog 1，MLH1）缺失是最常见的异常。MMRd 与较高的肿瘤级别和淋巴血管间隙浸润的存在有关性，然而MMRd 辅助治疗反应往往较好，有利于生存[17-18]。

1.4 程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）

程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）及其配体PD-L1 是重要的免疫抑制分子。PD-1 可促进抗肿瘤T 细胞活性，PD-L1 过表达，会破坏PD-1的功能。因此，阻断PD-L1/PD-1 的结合可以恢复T细胞介导的抗肿瘤活性。2021 年一项833 例样本量的大队列报告显示，在高风险子宫内膜癌患者肿瘤细胞中，PD-L1 呈阳性，与良好预后相关。研究发现，MMRd 和PD-L1 阳性肿瘤呈正相关，MMRd 患者PD-L1 阳性率为100%，非MMRd 患者PD-L1 阳性率为66%[19]。Ruriko 等[20]分析了17 例DEC 的免疫表型（MMRd 和PD-L1 表达），9 例（53%）为MMRd 组，均有PD-L1 表达。MMRd 与PD-L1 表达显著相关（P=0.026）。Goh 等[21]报道，1 例DEC 病例已被帕博利珠单抗成功挽救，15个月无进展生存。因此，对于DEC患者，免疫治疗可能是一项有效选择。

1.5 其他分子改变

UEC 免疫组织化学中，上皮标志物可见局灶性或弱染色的上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和细胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）；细胞黏附分子，如钙黏蛋白E（E-cadherin，E-cad）、紧密连接蛋白-4（claudin-4）的表达丢失；苗勒来源标志物，如PAX8、ER 和PR 的表达缺失。联合PAX8、E-cad、细胞角蛋白和EMA 的检测可以帮助区分UEC 和3 级子宫内膜癌，当PAX8 和E-cadherin 表达缺失，仅局灶细胞角蛋白和EMA 染色，支持未分化癌或去分化癌的诊断[22]。

2 UDEC 中TCGAD 的分子分型

2013 年美国癌症基因图谱（the cancer genome atlas，TCGA）开创性地提出子宫内膜癌分子分型，将子宫内膜癌分为4 种亚型：POLE 超突变型、微卫星不稳定性超突变型、低拷贝数/p53-野生型和高拷贝数/p53-异常型，其中POLE 超突变型预后最好，高拷贝数型预后最差。

一项系统综述使用合并的病例系列数据重新划分TCGA 中的UDEC 亚组分析（73 例），发现44.0%的病例有MMRd，12.4%的病例有POLE 突变，18.6%的病例有p53 突变，MSI 组中UDEC 的比例低于既往报道（约60%），但始终高于TCGA 队列中的整体EC（28%）[23-25]。POLE 组中UDEC 的比例（12.4%），高于TCGA 队列中整体EC 的比例（7.3%）。由于大多数UDEC 属于MSI 和POLE 组，高突变负荷是UDEC 不同于其他高危组织学亚型EC 的特征。高突变负荷是免疫治疗反应的预测因子，因此UDEC 可能从免疫治疗中受益。

3 UDEC 治疗及预后

由于UDEC 的罕见性，少有治疗经验。现实世界的经验仅限于常规化疗和/或放疗。根据大多数临床指南，手术病例常规行全面分期术，除子宫及双附件切除外，还需进行盆腔淋巴结切除、腹主动脉旁淋巴结切除及大网膜切除。UDEC 被归类为Ⅱ型EC，即使在早期阶段也需要化疗。IA 期伴有肌层侵犯者，建议术后补充卡铂联合紫杉醇化疗，推荐3～6 个周期。合并脉管癌栓的患者，术后补充近距离放射治疗。对于ⅠB 期至ⅢC2 期，术后补充盆腔外照射加近距离放疗，然后化疗。如果盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结为阳性，应进行延伸野放疗[3]。

临床虽然采用多重治疗手段，仍难以抑制UCEC的复发，生存期短。Han 等[26]报告了4 例LVSI 阳性患者，其中1 例Ⅱ期患者拒绝辅助治疗，1 个月复发短期内死亡，1 例ⅢB 期患者术后接受了完全的化疗和放疗，但患者完成治疗1 个月后仍复发。Pfaendler 等[27]治疗了2 例进展迅速的耐药UEC 患者。病例1 为ⅠA期，LVSI 阴性的UEC，20%肌层浸润，由于无激素受体存在，也无微卫星稳定特征，接受6 个周期的紫杉醇和卡铂治疗，但6 个月后仍有复发，复发6 周后死亡。病例2 在MLH1 和PMS2 丢失的情况下，曾试用帕博利珠单抗一剂，但患者移居海外失访。Goh 等[21]比较了DEC 与3 级子宫内膜样子宫内膜癌的患者，显示DEC 的2 年生存率为31.3%，而在他们的机构中子宫内膜癌为82.8%。Hamilton 等[3]报道52 例UDEC，Ⅰ～Ⅱ期5 年无病生存率期为80%，Ⅲ期为29%，Ⅳ期为10%。多因素分析表明，辅助化疗、辅助放疗和较低的FIGO 分期无病生存率更好（P＜0.05）。

4 UDEC 的临床研究进展

对于像UDEC 这样的罕见疾病，使用精确的基因检测可能为癌症的特定分子改变找到有效的靶向治疗。

2/3 的UDEC 患者存在SWI/SNF 缺乏，靶向SWI/SNF 复合物可能是治疗UDEC 的一个突破点。几种抑制SWI/SNF ATP 酶活性的分子已被报道。第一个发表的抑制剂是PFI-3，PFI-3 是一种选择性、强效且细胞通透性强的SMARCA4 溴结构域抑制剂，但其是否能成为治疗靶点尚具有挑战性[28]。

表观遗传调控的新型药物多梳蛋白zeste 基因増强子类同源物2（histone methyltransferase enhancer of Zeke 2，EZH2）抑制剂，显示出具有治疗SWI/SNF 缺失UEC/DEC 的潜力。他泽司他是一种口服的EZH2选择性抑制剂，最近被提出用于妇科癌症的治疗[29]。一项关于他泽司他的1 期研究NCT01897571 中，纳入了SMARCB1 缺失或其他SWI/SNF 缺失的晚期实体瘤患者，结果耐受性良好，43 例实体瘤患者中的2例（5%）达到了持久的客观缓解（包括完全缓解）[30]。接下来的Ⅱ期试验NCT02601950 中，他泽司他用于62 例上皮样肉瘤（几乎所有肿瘤都有SMARCB1 纯合子缺失），有效率为15%，在有反应的患者中，67%的反应持续6 个月或更长[31]。

MMRd 和PD-L1 约占UDEC 的60%，免疫检查点抑制剂的应用是目前研究的热点。在最近的子宫内膜癌试验中，KENOTE-158 使用帕博利珠单抗单药治疗非结直肠高微卫星不稳定/MMRd 癌，包括49 例（21.0%）子宫内膜癌，在胃、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、卵巢癌和脑癌中获得了最佳的有效率（57.1%）和最长的无进展生存期（25.7 个月）[32]。帕博利珠单抗和乐伐替尼在Keynote-146 中显示了有希望的抗肿瘤效果，其中包括1 例UDEC 患者，Ⅲ期试验KEYNOTE-775对其进行了验证，并公布于2021 年SGO 会议[33]。另多塔利单抗是针对PD-1 的免疫检测点抑制剂，在MMRd 子宫内膜癌的Ⅰ期试验中显示42%的客观反应率[34]。由于p53 突变是UEDC 的特征之一，靶向突变p53 途径的药物也可以被探索。APR-246 是一种与突变型p53 中半胱氨酸残基结合并恢复野生型功能的前体药物，在卵巢癌细胞系和铂耐药的再敏感卵巢癌细胞中显示出与化疗协同作用[35]。

5 小结与展望

UDEC 是一种罕见的高侵袭性肿瘤，预后差。随着人们在分子、临床、预后方面的研究，认识逐步深入。分子分型对肿瘤的临床管理具有重要意义，由于这些肿瘤中约有一半具有MMRd 特征和PD-L1 的表达，免疫治疗可能符合治疗选择。SWI/SNF 复合物起着至关重要的作用，尤其是在预后不良的患者中。靶向SWI/SNF 通路和亚基可能为UDECS 的治疗打开一个新的窗口。全面的基因测序有助于发现可能的强效药物，应该鼓励患者参加临床试验。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。