氯氮平治疗精神分裂症患者早期中性粒细胞变化轨迹与治疗应答的关系

宋籽良，闵国庆，吴云，周必芬

精神分裂症是一种慢性精神障碍，既往临床实践发现，很多精神分裂症在接受充分的抗精神病药物治疗后，仍无法获得满意效果，进而发展成为难治性精神分裂症[1]。氯氮平是难治性精神分裂的首选治疗药物，但仍有约60%的患者对氯氮平的治疗反应不佳[2]。既往认为，氯氮平治疗期间会导致一系列不良反应，最严重的是粒细胞缺乏症[3]。然而，氯氮平初次治疗后中性粒细胞（absolute neutrophil count，ANC）的短暂增高比降低更常见，在大多数研究中，中性粒细胞的激增通常发生在治疗2 ～3 周后至6周内[4-5]。Paribello 等[6]研究发现，氯氮平治疗后ANC增高可能与吸烟有关。但也有研究认为ANC 的早期升高与氯氮平治疗应答直接相关[7]。本研究通过分析早期ANC变化轨迹与氯氮平应答的关系，以供临床参考借鉴，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2022 年12 月丽水市第二人民医院接受氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者305 例。纳入标准：（1）符合国际疾病分类第10 次修订本中关于精神分裂症的诊断标准，使用≥2 种化学结构不同的抗精神病药物足疗程、足量治疗后病情仍未改善[8]；（2）初次使用氯氮平治疗且持续时间≥12 周；（3）有氯氮平治疗基线、治疗后3周及治疗后1 个月的ANC 监测数据；（4）治疗依从性好，能遵医嘱服药。排除标准：（1）酒精依赖；（2）合并恶性肿瘤、粒细胞缺乏症、急性感染、创伤、贫血及风湿性疾病等；（3）因各种原因中途停药者；（4）研究期间死亡或失访者；（5）氯氮平治疗后早期有使用导致ANC 变化的药物。本研究获得浙江省丽水市第二人民医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均同意参加本研究并签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 氯氮平用药方法 初始第1 天12.5mg/d；此后以每天25 mg 的增速两周内将剂量增加至200 mg/d（每天分3 次口服）；然后可每周增量1 ～2 次，每次最多增量100 mg。最大日剂量限制为600 mg，100～200 mg/d 维持治疗，原则上采用氯氮平单药治疗。

1.2.2 氯氮平治疗应答判定 以Blackman等[4]关于氯氮平用药后ANC计数达峰时间点为参考依据，从患者ANC定期监测数据中调取基线（治疗前）、治疗后3 周及治疗后1 个月的ANC 计数水平。以临床总体印象-严重度量表（clinical global impression-severity，CGI-S）评分作为疗效应答评价工具，该量表分值1 ～7 分，得分越高提示精神分裂症病情越严重[9]。将氯氮平治疗12 周后的CGI-S 得分较基线时降低判定为治疗应答，反之判定为治疗无应答[10]。

1.2.3 协变量收集 收集患者性别、精神分裂症病程、年龄、文化程度、体质量指数、是否吸烟、是否饮酒、合并症、是否为多巴胺超敏性精神病（DSP）、既往抗精神病药物用药时间、联合用药情况、氯氮平最大日剂量、氯氮平维持治疗剂量、氯氮平血药浓度、基线CGI-S 评分、基线肝肾功能指标[丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）及估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）]。采用SAS 9.4 统计软件“roc traj”过程（潜分类增长模型）分析氯氮平用药后早期ANC 计数变化轨迹，并识别出总体中含有不同ANC 计数发展趋势的亚组数量，将贝叶斯信息量准则（BIC）绝对值最小、各轨迹组例数≥5%、平均后验概率≥0.7 的模型用作最优模型[10]。

1.3 统计方法 采用SPSS 26.0 软件进行数据处理，计数资料用百分比表示，计量资料用均数±标准差或M（P25，P75）表示，采用单因素分析法及多因素Logistic回归模型分析早期ANC 变化轨迹对治疗应答的影响。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 氯氮平用药后早期ANC 计数变化轨迹 经数次尝试，最优模型将氯氮平用药后早期ANC计数变化情况分成3 组，根据不同轨迹特征分别标记为低水平ANC 计数组（153 例，占50.16%），中水平ANC计数组（128 例，占41.97%），高水平ANC计数组（24例，占7.87%）。3 组ANC 计数变化轨迹见图1。

图1 氯氮平用药后早期平均中性粒细胞计数最优模型变化轨迹

2.2 两组一般资料比较 氯氮平治疗12 周后，治疗应答262 例，占85.9%。应答组与无应答组精神分裂症病程、年龄、基线CGI-S 评分及ANC 计数变化轨迹差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

2.3 氯氮平治疗有无应答的影响因素 以氯氮平治疗有无应答作为因变量（有=1，无=0），单因素分析中有统计学意义的指标作为自变量，在控制混杂因素后发现ANC 计数变化轨迹、精神分裂症病程、年龄是氯氮平治疗应答的影响因素（均P ＜0.05）。其中，中水平ANC计数变化治疗后有应答概率是低水平ANC 计数变化的2.387 倍，高水平ANC 计数变化是低水平ANC 计数变化的1.811 倍，见表2。

表2 氯氮平治疗有无应答的多因素Logistic 回归模型分析

3 讨论

目前，ANC 在难治性精神分裂症机体炎症发生发展中的确切作用尚不清楚。既往研究认为，难治性精神分裂症基线时较高ANC 计数与氯氮平治疗反应显著相关[11]。但氯氮平治疗应答并不局限于基线ANC 计数较高的患者，而且单用基线ANC 计数并不足以有效预测疗效[12]。潜分类增长模型的原理为假设总体样本中存在若干亚组，亚组内的发展轨迹一致，而亚组间的发展轨迹则各不相同；该模型通常用于识别样本中具有不同发展趋势的亚组数量及其轨迹[13]。

本研究通过潜分类增长模型分析氯氮平治疗早期ANC 计数变化轨迹，结果发现早期ANC 计数变化情况最优模型可分成3 组，高水平ANC计数变化组治疗早期ANC 计数在治疗后3 周增高而且变化幅度最大，其次为低水平ANC计数变化组和中水平ANC 计数变化组。有研究提示可能与氯氮平初次用药后神经过敏与ANC 胞外杀菌网络形成有关[6]。此外，ANC 的早期短暂增加可能反应了ANC 从骨髓中动员至外周组织，因其为氯氮平治疗后机体免疫反应的一部分[14]。

Blackman 等[4]研究发现氯氮平治疗期间ANC计数早期增加与随后的治疗反应没有关联，可能该研究仅记录ANC计数的基线和峰值有关，而并非本研究的ANC 变化轨迹。本研究结果发现，ANC 计数变化轨迹为氯氮平治疗应答的独立影响因素（P＜0.05）。中水平ANC 计数变化治疗后有应答概率是低水平ANC 计数变化的2.387 倍，高水平ANC 计数变化是低水平ANC 计数变化的1.811 倍。这说明难治性精神分裂症使用氯氮平治疗后早期ANC计数变化对预测氯氮平治疗应答的重要性，有助于临床医生早期发现治疗反应不佳的患者，及时采取增效干预策略（如联合电休克治疗等）。

Wagner 等[15]研究发现，精神分裂症病程可对氯氮平的治疗效果构成影响，病程越短患者疗效反应越佳。国外一篇荟萃分析和系统性评价的研究也证实，氯氮平应答者和无应答者在病程、氯氮平治疗起始年龄方面存在的差异[16]。本研究发现治疗应答组精神分裂症病程比治疗无应答组短，开始氯氮平治疗年龄比治疗无应答组小；进一步多因素分析证实精神分裂症病程、开始氯氮平治疗年龄亦为氯氮平治疗应答的影响因素（均P ＜0.05）。

综上所述，精神分裂症病程、开始氯氮平治疗年龄会对氯氮平治疗应答造成影响外，氯氮平治疗早期ANC 变化轨迹也与治疗应答相关，需引起重视。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突