哌柏西利治疗失败的晚期乳腺癌患者后续治疗生存获益分析*

李敏 史业辉

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一。在所有患者中，约70 %为HR+/HER2-乳腺癌[1]。CDK家族是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK4/6 作为雌激素受体（estrogen receptor，ER）通路的下游分子，可与CyclinD1 结合形成CyclinD1-CDK4/6 复合物诱导视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）蛋白磷酸化，启动细胞周期由G1 期向S 期转化，促进细胞增殖[2]。哌柏西利作为高选择性CDK4/6 抑制剂（CDK4/6 inhibitor，CDK4/6i），可靶向抑制CDK4/6，抑制乳腺癌进展。PALOMA 系列研究显示，哌柏西利联合内分泌药物对比安慰剂联合内分泌药物在HR+/HER2-MBC 的一线解救治疗或内分泌治疗失败后二线解救治疗中均可显著提高患者的PFS、OS[3]，从而奠定了CDK4/6i联合内分泌治疗在HR+/HER2-MBC 患者中作为标准一线解救治疗的地位。尽管CDK4/6i 的应用延长了HR+/HER2-MBC 患者的PFS、OS，但几乎所有患者最终均会出现耐药。现有研究显示，哌柏西利治疗进展后通常将化疗或靶向联合内分泌治疗作为后续方案[4-6]。为了探索真实世界CDK4/6i 治疗失败后方案的选择及疗效评估，本研究组进行了这项回顾性研究。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2018 年8 月至2022 年12 月于天津医科大学肿瘤医院接受哌柏西利治疗且疾病进展的HR+/HER2-MBC 患者的临床基本特征、治疗方案、生存时间。纳入标准：1）年龄≥18 岁；2）确诊为HR+/HER2-MBC（原发病灶或转移部位分子分型为HR+/HER2-）；3）临床病理特征、治疗经过等基本信息完整；4）曾使用哌柏西利联合内分泌药物作为解救治疗方案。排除标准：1）仍在接受哌柏西利治疗；2）接受哌柏西利为新辅助或辅助治疗；3）哌柏西利后线治疗方案信息缺失。本研究通过天津医科大学肿瘤医院伦理委员会的批准（批号：bc20240007）。该试验因不与患者直接接触，不涉及患者个人隐私而获得知情同意豁免许可。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 收集133 例符合入组标准患者的临床特征，包括年龄、月经状态、原发灶术式、病理类型、组织学分级、原发灶术后美国癌症联合委员会（AJCC）分期、腋窝淋巴结转移、远处转移部位、哌柏西利联合药物、哌柏西利解救治疗线数、哌柏西利进展后治疗方案等基本资料。

1.2.2 疗效评价及主要终点事件 该研究疗效评价依据实体瘤治疗效果评价标准（RECIST）1.1[7]，主要观察指标包括无进展生存时间（progression-free survival，PFS）及总生存时间（overall survival，OS）。PFS 定义为哌柏西利进展后开始换用另一治疗方案的时间至经评估后明确疾病进展或虽未进展但因各种原因死亡的时间。OS 定义为哌柏西利进展后开始换用另一治疗方案的时间至因任何原因死亡的时间；哌柏西利进展或治疗失败是指在使用哌柏西利治疗期间经评估后明确疾病进展。HR 和HER2 的状态根据ASCO 指南定义[8]。

1.2.3 随访 所有患者均采用住院、门诊病历或电话的方式进行随访。随访信息包括治疗方案、定期复查结果、生存情况。随访起点为哌柏西利进展后开始换用另一种治疗方案的时间。随访截至2023 年4 月1 日，中位随访时间为14.0（0.5～61.1）个月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0、GraphPad Prism 8 软件进行统计学分析。采用χ2检验、Fisher 确切概率法比较化疗组、内分泌±靶向治疗组患者的基本差异；采用Kaplan-Meier 生存分析法，Log-rank 检验组间差异；采用单因素和多因素Cox 比例风险回归模型分析影响PFS、OS 预后的独立因素。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征

共133 例患者纳入研究，90 例（7.7%）接受化疗，43 例（32.3%）接受内分泌±靶向治疗。化疗组中48 例使用含紫杉醇类方案，42 例使用不含紫杉醇类方案；内分泌±靶向治疗组中25 例（58.1%）接受单纯内分泌治疗，18 例（41.9%）接受内分泌联合靶向药物治疗，靶向药物包括CDK4/6i（阿贝西利6 例、哌柏西利3 例）、依维莫司（PI3Ki）3 例、HDACi（西达苯胺）5 例、afuresertib（AKTi）1 例，表1。

表1 哌柏西利治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者基线特征

66.2%（88/133）患者在解救治疗三线及以后使用哌柏西利，72.2%（96/133）患者在使用哌柏西利前已行解救化疗。57.9%（77/133）患者使用哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）类药物。69.2%（92/133）患者转移器官数目多于3 个。列出两组患者的基线特征，两组患者在纳入的各项基本信息中均不存在统计学差异。解救治疗一线、二线、多线接受哌柏西利治疗患者的中位受益时间分别为6.9（1～40）、6.84（1～20）、4.12（1～25）个月，表1。

随访截至2023 年4 月1 日，化疗组及内分泌±靶向治疗组所有患者均出现疾病进展。化疗组中59 例（65.6%）患者死亡、28 例（31.1%）患者生存；内分泌±靶向治疗组中20 例（46.5%）患者死亡、17 例（39.5%）患者生存。

2.2 生存分析

接受内分泌±靶向治疗患者的PFS、OS 均长于接受化疗者，化疗组、内分泌±靶向治疗组的中位PFS分别为3.2、4.9 个月（P=0.017），中位OS 分别为18.2、21.5 个月（P=0.019），差异具有统计学意义（图1）。

图1 全人群中化疗组vs.内分泌±靶向治疗组生存分析

2.3 亚组生存分析

解救治疗一、二线使用哌柏西利、使用哌柏西利前未接受解救化疗、哌柏西利进展时远处转移部位数目≤3 个亚组中内分泌±靶向治疗组PFS、OS 均长于化疗组，差异均具有统计学意义（表2）。化疗组中选用含紫杉醇方案对比不含紫杉醇方案生存结果无统计学差异，中位PFS：3.7 个月vs.2.7 个月（P=0.757），中位OS：18.0 个月vs.18.0 个月（P=0.946）；内分泌±靶向治疗组中选用单纯内分泌治疗对比内分泌联合靶向治疗生存情况差异无统计学意义，中位PFS：3.6 个月vs.5.3 个月（P=0.726），中位OS：26.0 个月vs.21.0 个月（P=0.439，表2）。

表2 亚组生存分析结果

2.4 预后分析

使用Cox 回归模型评估PFS、OS 预后影响因素。单因素分析结果见表3。为消除混杂因素，将P＜0.15变量包含在多因素Cox 回归分析模型中。多因素分析结果仅见数值上差异，而差异无统计学意义的PFS、OS 独立危险因素，见表4、5。

表4 哌柏西利治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS相关多因素Cox 回归分析

表5 哌柏西利治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS 相关多因素Cox 回归分析

3 讨论

本研究显示，哌柏西利治疗失败患者中67.7%首选化疗作为解救策略。这与Li 等[6]的真实世界回顾性研究结果相似（73.5%）。这可能与本研究未对哌柏西利使用线数进行限制，既往多线治疗失败后，患者全身肿瘤负荷重等基线特征有关。近几年解救治疗一线即接受CDK4/6i 治疗患者的比例较前明显升高[9]，医师对哌柏西利治疗失败后方案的选择可能会发生改变。

本研究证实哌柏西利治疗失败后接受内分泌±靶向药物患者的生存获益大于接受化疗者，尤其在解救治疗一、二线使用哌柏西利、全身肿瘤负荷小及未接受解救化疗药物预治疗亚组中。上述亚组中接受内分泌±靶向药物组患者的中位OS 明显长于接受化疗药物组，至随访终止日期时内分泌治疗亚组中多数患者生存，而化疗组多数患者已明确死亡。Sawaki 等[4]、Martin 等[5]的研究结果与本文相似，相对其他种类靶向药物，换用另一种CDK4/6i 生存获益最大。本文研究未获得靶向药物的选择与生存获益相关的结论，可能与病例数目有限相关。

近年多项前瞻性研究显示，哌柏西利治疗失败后换用另一种CDK4/6i 或其他靶向药物联合内分泌治疗对CDK4/6i 已耐药患者均可获得较好的疗效[10-13]。这些试验的设计是基于对CDK4/6i 耐药机制的认识。目前研究认为CDK4/6i 耐药主要与RB 基因突变、RB 缺失使CDK4/6i 失去靶点[2]；cyclinE-CDK2 轴旁路激活促进细胞周期完成G1/S 期转换[14]；PI3K/AKT/mTOR 通路过度活化使得Cyclin D1 和CDK4 翻译增加，蛋白表达水平显著升高，肿瘤增殖持续加速，脱离CDK4/6i 控制等方面相关[15]。

综合考虑患者的经济条件、治疗效果、不良反应等因素，本文研究结果提示哌柏西利治疗失败的患者更应选择内分泌±靶向治疗。然而本研究也存在一定的局限性：回顾性研究影响因素较多，本研究为单中心结果，受病例数目及临床医师治疗选择偏好等方面限制。故今后仍需大型的前瞻性研究或临床试验进行探究。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。