长期使用传统免疫抑制剂治疗皮肤病的不良反应比较

王 艺 赵 晴 糜自豪 刘 红 张福仁

1山东第一医科大学附属皮肤病医院,山东济南,250022;2山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物,能抑制与免疫反应有关的细胞的增殖和功能,被广泛应用于自身免疫性疾病,银屑病,血管炎等各种皮肤病的治疗[1,2]。但因其缺乏选择性和特异性,在抑制病理免疫反应的同时,也干扰正常免疫反应。大剂量或长期应用后易导致各系统功能受损[3]。常见的不良反应包括骨髓抑制,肝肾功能损伤。前期研究发现在长期使用甲氨喋呤(MTX)治疗银屑病的患者中,20%～30%的患者出现肝功能损伤,约10%的患者因肝功能损伤停止用药[4],但尚无可靠的数据比较真实世界中各传统免疫抑制剂在治疗皮肤病时的不良反应的差异。因此,本研究拟对长期应用免疫抑制剂患者的血常规、肝肾功能等实验室检查结果进行分析,明确患者在长期应用免疫抑制剂的过程中可能出现的不良反应,从而为患者的用药安全提供保障。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2019年1月到2023年10月于山东第一医科大学附属皮肤病医院治疗,使用传统免疫抑制剂MTX、环磷酰胺(CTX)、环孢素(CsA)、吗替麦考酚酯(MMF)、沙利度胺(THD)的患者,符合以下条件者纳入本次研究进行回顾性分析。纳入标准:(1)连续规律使用药物12周及以上者;(2)使用药物前和使用药物后实验室检查信息完整者。排除标准:(1)使用药物未到12周的患者;(2)使用12周但未规律使用者;(3)使用药物前和(或)使用后未进行实验室检查者;(4)在使用免疫抑制剂前存在异常实验室检查者。

1.2 研究方法 本研究为回顾性研究。收集患者个人资料信息(性别、年龄)以及诊断。治疗前实验室检查正常,用药后超出参考值范围的患者被认为药物引起的不良反应[5]。血红蛋白下降,白细胞数减少和(或)血小板数减少的患者被认为发生骨髓抑制[4]。谷丙转氨酶(ALT)上升,谷草转氨酶(AST)上升和(或)总胆红素上升的患者被认为发生肝功能损伤[6]。尿素上升和(或)血肌酐上升的患者被认为发生肾功能损伤[7]。

2 结果

2.1 基线特征 共1507例长期(>12 w)使用传统免疫制剂的患者纳入本次研究,其中MTX组1142例(75.78%),CTX组135例(8.96%),CsA组67例(4.38%),MMF组66例(4.45%),THD组97例(6.44%)。MTX及CsA主要用于治疗银屑病(982例,85.99%;24例,35.82%),此外,CsA还用于特应性皮炎的治疗(18例,26.87%);CTX及MMF主要用于治疗天疱疮(75例,55.56%;34例,51.52%)和类天疱疮(54例,40.00%;17例,25.76%);THD主要用于治疗结节性痒疹(29例,29.90%)和麻风(11例,11.34%)。见表1。

表1 用药患者人口学及临床基线资料 例(%)

2.2 不良反应 38.82%(585/1507)的患者使用后出现不良发应,其中CTX最易发生药物不良发应,共76例,占56.30%(76/135)(P<0.001),最少的为CsA,共15例,占22.39%(15/67)。最常见的不良反应依次为肝功能损伤(24.22%,365/1507)(P<0.001),肾功能损伤(12.61%,190/1507)和骨髓抑制(9.69%,146/1507)。不同传统免疫抑制剂引起的不良反应存在差异。出现肝功能损伤最多的药物是CTX,共41例,占30.37%(41/135)(P<0.001),其中ALT升高27例,占20.00%(27/135)(P<0.001),AST和总胆红素升高的发生率与其他药物没有明显差异(P=0.056,P=0.482)。使用药物THD时,也常出现肝功能损伤,共29例,占29.90%(29/97)。观察到其治疗11例麻风患者时共出现7例ALT升高,占使用人数的63.64%(7/11)。出现肝功能损伤最少的药物是CsA,共5例,占7.46%(5/67),其中ALT升高2例,占2.99%(2/67)。最常出现肾功能损伤的药物为CTX,共28例,占20.74%(28/135)(P=0.042),其中尿素升高27例,占20%(27/135)(P=0.004)。在各药物使用中血肌酐升高的发生率未见明显差异(P=0.444)。出现肾功能损伤最少的药物为CsA,共7例,占10.45%(7/67),其中尿素升高4例,占5.97%(4/67)。最常发生骨髓抑制的药物为CTX,共30例,占22.22%(30/135)(P<0.001),其中白细胞减少10例,占7.41%(10/135)(P=0.001),血小板减少9例,占6.67%(9/135)(P<0.001)。在各药物使用中贫血的发生率未有明显差异(P=0.167)。出现骨髓抑制最少的药物是CsA,共发生贫血4例,占5.97%(4/67),未观察到白细胞减少和血小板减少的患者。使用各传统免疫抑制剂出现的实验室检查异常情况见表2、图1。

图1 使用各传统免疫抑制剂治疗皮肤病后出现的各系统实验室检查异常占比

表2 使用各传统免疫抑制剂治疗皮肤病后出现的实验室检查异常情况 例(%)

2.3 药物使用时长与不良反应发生率 实验室检查异常人数占总使用人数占比随时间呈上升趋势,其中使用药物MTX,CTX和THD引起的患者不良反应发生率,肝功能,肾功能,血常规检查异常占比与用药时长呈相关性。使用药物CsA患者的不良反应发生率与用药时长呈正相关。而肝功能和肾功能检查异常出现例数较少,时间集中,异常占比与用药时长不存在相关性,血常规检查异常出现较少,无法考虑异常占比与使用时长相关性。使用药物MMF患者的不良反应发生率,肾功能检查异常占比与用药时长正相关。肝功能检查和血常规检查异常出现较少,无法考虑异常占比与使用时长相关性。使用各传统免疫抑制剂出现的实验室检查异常占比与用药时长相关性见图2。

图2 各种传统免疫抑制剂的不良反应发生率与用药时长的相关性

2.4 因不良反应终止用药的患者情况 长期使用传统免疫抑制剂治疗皮肤疾病过程中,共有5例患者因用药后长期出现实验室检查异常停止使用药物。3例使用MTX治疗寻常型银屑病的患者中皆因肝功能损伤停止使用药物。2例使用CTX治疗天疱疮的患者分别因白细胞减少、血小板减少停药。因使用药物导致的实验室检查异常皆在停药后2个月内恢复正常。见表3。

表3 因实验室检查异常停药患者情况

3 讨论

免疫抑制剂通过抑制免疫细胞的增殖和功能,干预和纠正异常或者过度免疫反应对机体造成的损伤。尽管目前有大量的新型免疫抑制剂上市,但传统免疫抑制剂如MTX、CTX、CsA、MMF、THD等,因其可靠且稳定的疗效,较高的性价比,在治疗皮肤疾病上仍具有不可替代性[3]。然而传统免疫抑制剂也有不可被忽视的短板。多数传统免疫抑制剂对免疫反应的抑制是低选择性、非特异性的,且在接近毒性剂量时才发挥免疫抑制作用,在抑制过度或异常免疫反应的同时,也会影响机体正常的免疫功能。长期使用传统免疫抑制剂导致诸多不良反应,如骨髓抑制,肝肾功能损伤,胃肠道反应,感染,致畸,不孕不育等。本研究对长期服用传统免疫抑制剂的患者的相关实验室检查进行分析,发现不同免疫抑制剂所导致的不良反应的发生率及不良反应的类型存在差异。

目前传统免疫抑制剂常用于治疗银屑病,天疱疮和类天疱疮,硬皮病,各类型皮炎,掌跖脓疱病,系统性红斑狼疮,皮肌炎,结节性痒疹和麻风病等。在统计的1507例患者中出现585例药物不良反应,其中出现肝功能损伤(24.22%)最多。

MTX是一种叶酸拮抗剂,与叶酸竞争二氢叶酸还原酶的结合位点,抑制核酸合成,进而抑制DNA,RNA,蛋白质合成,影响细胞分裂[6]。首次使用MTX治疗银屑病关节炎已有70余年,目前MTX仍作为银屑病的一线治疗药物。本研究统计显示MTX用于治疗银屑病的患者共982例,占85.99%。一项长达26年的回顾性研究显示,长期使用MTX治疗银屑病的患者中,有25%的患者出现肝功能损伤,11%的患者出现骨髓抑制[4]。本研究中出现肝功能损伤284例(24.87%),骨髓抑制97例(8.49%),与之接近。先前研究中有11%的患者因实验室检查,影像学检查或病理发现肝功能异常而停止使用药物,停药后患者无进一步肝功能损伤。本研究中出现因肝功能异常导致停药的患者占0.26%,在停药2个月内皆可恢复。该比例明显低于先前的研究,这可能与检查项目的差异,使用时长和累计剂量相关[4,8]。2009年美国银屑病基金会共识会议建议,服用MTX治疗银屑病时出现肝脏生化指标明显且持续异常的患者,应暂停使用MTX,实验室检查指标在1～2周内恢复正常。若患者肝脏生化指标明显升高且持续2～3个月,但仍希望继续使用MTX治疗,应考虑进行肝活检[9]。

CTX通过抑制B细胞减少细胞炎症因子和抗体的产生,发挥免疫抑制作用[10]。白细胞减少症是短期使用CTX时最为常见、最严重的不良反应,贫血通常发生在使用较大剂量和较长时间的皮肤病患者中[11]。本次研究中,长期使用CTX时红细胞减少症发生率为12.59%,白细胞减少症发生率为7.41%,这与先前的研究结果相符。同时,肝肾功能损伤也是使用CTX常见的不良反应。CTX进入人体,在肝脏酶解产生生物活性,后经肾脏排除,这有可能是其导致肝肾功能损伤的原因[12]。

CsA主要通过抑制T淋巴细胞发挥免疫抑制作用[13]。尽管在过去30年间CsA一直被使用,但其引起的肾毒性仍被认为是一个严重的问题[14]。男性、高龄和原有肾脏疾病会显著增加肾功能异常的风险[5]。本研究显示其最常见的不良反应为肾功能损伤(10.61%)。CsA可诱发氧化应激增加线粒体活性氧的产生,导致氧化还原平衡失调,引起肾毒性的发生[15]。在一项回顾性研究中发现,CsA和MTX的轮换治疗银屑病时可降低肾毒性的发生率[16]。

MMF可干扰DNA、RNA、蛋白质的合成,抑制淋巴细胞的增殖和活化[17]。本研究中MMF治疗天疱疮34例(51.52%)和类天疱疮17例(25.76%),出现的不良反应较少(22.39%)。在一项前瞻性的试验中,研究者发现MMF和硫唑嘌呤联合激素治疗大疱性类天疱疮患者时,在诱导疾病缓解方面的疗效相同的情况下,MMF比硫唑嘌呤的肝毒性更小[18]。

THD通过抑制细胞因子的产生发挥免疫调节的作用[19]。使用THD的患者易出现肝功能实验室检查异常。本研究观察到在11例治疗麻风患者中出现7例ALT升高。一项关于使用THD与氨苯砜共同治疗麻风的研究中发现,肝功能指标的变化可能与疾病发展相关,与THD使用无关[20]。一项前瞻性研究中发现,42例伴有麻风结节性红斑的多菌型麻风患者在连续6个月的THD 100 mg/d治疗中没有观察到因THD引起的不良反应[21]。

本研究显示使用不同传统免疫抑制剂中不良反应的发生率存在差异,CTX最常出现不良反应(56.30%)。CsA和MMF在皮肤科的应用中不良反应的发生率(22.39%,27.27%)较低,这与先前研究结果一致[22,16]。本研究还发现在长期使用各传统免疫抑制剂过程中,患者服用药物引起的不良反应发生率具有时间依赖性。此外,因实验室检查异常停止使用药物的患者较少,共5例,在停药后皆恢复正常。传统免疫抑制引起的早期药物不良反应,大部分在减少药物剂量或者停药后恢复[1,2]。

本研究存在一定局限性。作为一项回顾性研究,数据资料的完整性不高,各组样本数量差异较大。其次本次研究中统计的患者使用免疫抑制剂时间较长,且常与激素等药物联合治疗,无法排除不良发应是由疾病自身发展或其他药物引起的可能性。

本研究统计使用传统免疫抑制剂后患者的实验室检查发现,药物引起的不良反应的发生率存在差异,且因药物引起的实验室检查异常在停止使用后可逆转。这项研究有助于皮肤科医生更系统地认识传统免疫抑制剂,对患有银屑病,天疱疮和类天疱疮等疾病的患者进行药物长期监测,从而应对不良反应的发生,为治疗难治性皮肤病提供更科学的选择。