由重度低钠引出长期漏诊的儿童垂体柄阻断综合征1例

梁飞,郭荣辉,余岩雁,李志强,金慧,王洪声（广东祈福医院,广东 广州 511496）

垂体柄阻断综合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）是多种因素引发垂体柄缺如、变细，导致下丘脑释放激素无法通过垂体柄运送至神经垂体，进而通过垂体门脉系统作用于腺垂体，常伴垂体前叶发育不良、垂体后叶异位或缺如等垂体结构异常，可导致一种或多种垂体激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency，MPHD）而引起的一系列临床症候群[1]，因多种激素缺乏导致其临床表现多样，使得临床中误诊、漏诊的情况多见。本文报道广东祈福医院儿科1例重度低钠血症经垂体增强核磁共振（MRI）检查诊断为PSIS的患儿，现将其临床资料及诊断经过进行报道及文献复习，减少漏诊及误诊。

1 病历资料

患儿张某，男，3岁6个月，因“咳嗽3天，发热2天，抽搐1次”于2022-10-31入院。入院前3天无明显诱因出现轻咳，有痰，鼻塞流清涕，入院前2天出现发热，热峰38.3℃，自行退热处理后体温可降至正常，入院前2小时出现抽搐1次，表现为大发作形式，持续约3分钟左右自行缓解，抽搐前后均无发热。发病后胃纳欠佳，共呕吐3次，共解稀烂便3次，量不多，尿量稍少。平素大便干结难解。

个人史：患儿系第1胎、第1产、孕32+1周，臀牵引产（从足先露到出生产程约1.5小时），出生体重1.81kg。患儿有新生儿颅内出血，贫血输血，新生儿肺透明膜病、新生儿肺炎呼吸机辅助呼吸。平素未出现过多饮、多食、多尿现象。

查体：体温36.0℃，脉搏102次/分，呼吸22次/分，血压80/44mmHg，头围：47cm，胸围：51cm，身材矮小，匀称，身高：88cm（＜-3SD），体重：12.3kg（约-2SD），生长发育仍落后于同龄儿童，但智力发育正常，神清，精神疲倦，无脱水征，全身皮肤巩膜无黄染。头颅五官形态正常，前囟已闭；口唇红润，咽充血，扁桃体Ⅱ度。颈无抵抗，双侧甲状腺无肿大。双肺呼吸音粗糙，右肺可闻及湿啰音，偶可闻及喘鸣音，心腹查体未见异常。脊柱四肢无畸形。小阴茎，阴茎长约2.5cm、周径1.0cm，双侧睾丸已下降至阴囊，睾丸直径1cm。膝反射无亢进及减弱，布氏征、克氏征阴性，巴氏征阴性，四肢肌张力正常，右下肢自主运动受限；被动运动无受限。四肢末梢暖，足背动脉搏动有力，CRT＜2S。

初步检查：血气分析：酸碱度7.4 1，二氧化碳分压27.2mmHg，氧分压41.3mmHg，标准碳酸氢盐18.9mmol/L，标准碱剩余-8mmol/L，阴离子间隙17.7mmol/L，乳酸1.5mmol/L；血常规、大便常规未见异常；尿常规：酮体2+，酸碱度7.00，尿比重1.005；快速C-反应蛋白（CRP）12.6mg/L；降钙素原PCT0.08ng/ml；血肌酐（Cr）18μmol/L，尿素（Urea）2.20mmol/L，肝酶、心肌酶未见异常；随机葡萄糖4.72mmol/L，电解质：钾4.31mmol/L，钠114.60mmol/L，氯81.00mmol/L，二氧化碳结合力14.8mmol/L；血浆渗透压244.74mOsm/kg·H2O，胸部正位片：支气管炎。结合患儿临床资料，初步诊断：①重度低钠血症查因；②惊厥；③急性支气管炎。

患儿重度低钠，紧急给予补钠纠正低钠血症等对症治疗后，患儿血钠恢复正常，血钠正常后未再补钠情况下可维持正常。本例患儿其胃肠道症状不可解释重度低钠血症，同时存在无热惊厥、发育迟缓、身材矮小、小阴茎等异常临床表现，现需进一步明确重度低钠血症原因，连续监测3天24小时出入量，入院第一天24小时入量：1197.5ml，出量：800ml。入院第二天24小时入量：712.5ml，出量：415ml。入院第三天24小时入量：750ml，出量：650ml。完善相关检查：睾酮TSTO＜0.09nmol/L（参考范围0-0.52nmol/L）；08：00皮质醇311.70nmol/L（参考范围138-635nmol/L）；促肾上腺皮质激素（ACTH）0.55pmol/L（参考范围1.60-13.90pmol/L）；17α-羟基孕酮17α-OHP0.38ng/mL（参考范围＜2.32ng/mL）；脱氢表雄酮（DHEA）0.26ng/mL（参考范围1.7-6.0ng/mL）；雄烯二酮＜0.44nom/L（参考范围≤1.78nom/L）；肾素活性测定（PRA）1.01ng/mL（参考范围0.15-2.33ng/mL），血管紧张素I 4℃0.48ng/mL，血管紧张素I 37℃1.49ng/mL；空腹胰岛素2.42pmol/L（参考范围36.00-162.00pmol/L）；甲功：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）3.28pmol/L（参考范围2.5-9.9pmol/L），游离甲状腺激素（FT4）14.75pmol/L（参考范围8.37-29.6pmol/L），促甲状腺素TSH4.820mIU/L（参考范围0.4-6.0mIU/L）；抗甲状腺球蛋白抗体Anti-Tg11.69IU/ml（参考范围：＜45IU/ml），抗甲状腺过氧化物酶抗体（Anti-Tpo）15.13IU/ml（参考范围：＜314IU/ml），促甲状腺素受体抗体（TRAb）＜0.80IU/L（参考范围＜1.75IU/L）。胰岛素样生长因子-1IGF-1水平30.9ng/mL（参考范围30.0-155.0ng/mL），水平分布-2.0SD；IGF-1蛋白序列多态性N/A。

泌尿系彩超：双肾、输尿管、膀胱未见明显异常；肾上腺彩超：双侧肾上腺区未见明显异常回声；脑电图：慢活动较正常同年龄组小儿增多。（3.0T）颅脑MRI、垂体MRI平扫+增强：双侧放射冠、左侧基底节区侧脑室旁白质区软化；双侧上颌窦、筛窦炎；垂体、垂体柄发育不良，神经垂体异位；腺垂体形态、大小及位置未见明显异常，高约2.7mm，信号均匀，神经垂体T1WI高信号鞍内未见显示，垂体柄细小，不连续，漏斗上部可见结节状T1WI高信号，约2mm，增强扫描腺垂体未见明显异常强化灶。具体如图1-图4所示。

图1 冠状位垂体柄

图2 矢状位：神经垂体异位

图3 垂体柄细小、不连续

图4 垂体柄细小、不连续

追问患儿病史：患儿在新生儿期反复低血糖，持续胆汁淤积性黄疸，2019-06-24因胆汁淤积型肝炎全麻下行“腹腔镜胆道探查+胆道造影+肝活检术”，术后仍有持续胆汁淤积性黄疸，持续2-3个月后自行好转；患儿1岁左右因双侧腹股沟疝行“疝气修补术”；患儿“早产儿脑软化灶”，右下肢步态异常（稍僵直，膝关节屈曲稍受限），定期外院康复治疗，现右下肢矫正支具下可正常行走。近2年生长缓慢，生长速率≤5cm/年。定期复查颅脑MRI、CT（至今共4次），末次于2020-7-8行颅脑MRI（1.5T）：①双侧半卵圆中心、侧脑室旁脑白质信号增高，考虑PVL后遗改变；②左侧侧脑室旁软化灶较前缩小；既往定期复查4次甲功正常。

家族史：父母非近亲结婚，家族无类似病症，父亲身高：178cm，母亲身高：158cm。二弟：2岁5个月，体重：12.8kg，身高89cm；三弟：1岁，身高：76cm，体重：9.25kg。

结合患儿既往病史及生长发育情况、颅脑MRI等病历资料，考虑患儿为垂体柄阻断综合致重度低钠血症，最终诊断为：①垂体柄阻断综合征；②重度低钠血症；③低氯血症；④惊厥；⑤急性支气管炎。准备进行生长激素激发试验，性激素激发试验等检查，并制定后续治疗方案，因患儿家属未同意未查。

2 讨论

2.1疾病病因 目前PSIS的发病机制仍不明确，大多数学者认为，与基因突变[2]或围产期事件[3]有关。产伤导致垂体柄机械性损伤、断裂或缺血与该病的发生密切相关，但目前并未有文献报道相关的病理学证据，只能够将此类围产期不良事件如臀位分娩和缺氧认为是影响下丘脑-垂体轴的潜在机制，本例患儿可能与早产、臀位生产伴有窒息缺氧有关。

2.2临床表现 PSIS患儿可因缺乏的激素不同，在不同生长发育时期表现出复杂多变的临床症状[4]。

PSIS患儿多数存在垂体-生长激素轴功能低下，生长发育迟缓，严重垂体性侏儒，王志芳[5]等人分析27例PSIS患者发现96.0%发育迟缓，60%身材矮小；刘子勤[6]等人回顾性分析16例PSIS患儿100%完全性GH缺乏，但是极个别出现骨骺晚闭合导致身高过高[7-8]。

PSIS垂体-性腺轴功能低下者可导致性腺功能下降、性腺发育不良，甚至不育不孕。张媛媛[9]等人报道的82例PSIS患者最常见的就诊因素为缺乏青春期发育。

PSIS患者甲状腺功能低下的甲功表现为TSH水平可正常、降低或轻度升高，FT4水平降低，TSH升高与垂体柄的状态及垂体前叶高度无关，其原因可能为甲状腺激素的反馈抑制作用减弱致使垂体TSH细胞分泌了无生物活性的TSH[10]。姚菲[11]等人回顾性分析近10年17例PSIS患者发现100.00%甲状腺功能减退，大部分接受了甲状腺激素替代治疗。

垂体-肾上腺轴功能低下可致肾上腺皮质功能不全，应激能力下降，多为顽固性低血糖、胆汁郁积性黄疸，新生儿与小婴儿的PSIS可以低血糖为首发表现，如马雪[12]等人回顾性分析9例1岁内以反复低血糖为首要表现的PSIS患儿使用氢化可的松等激素替代治疗后，所有患儿血糖较前增加并维持正常；PSIS在新生儿期多表现为胆汁淤积症，李玉川[13]等人报道了4例新生儿期以胆汁淤积症为首发表现的PSIS。Mauvais[14]等人回顾16例1岁以内诊断为PSIS患儿，发现合并胆汁淤积症皮质醇水平明显下降，补充激素治疗后，胆汁淤积症减退，肝功能恢复正常。以低钠血症为突出表现报道的PSIS患者国内外罕见。

2.3诊断思路 本例患儿考虑重度低钠血症引起无热性惊厥，儿童低钠血症的评估重在确定其基础病因，根据2014年欧洲医学组织在《低钠血症诊治的临床实践指南》[15]中提出的低钠血症诊断思路：①区分真性、假性低钠血症；②判断血浆渗透压；③评估尿渗透压；④测量尿钠浓度。

儿童低钠血症多见于胃肠道液体丢失导致低血容量因而补充低张液体的患者中，本例患儿胃肠道表现中液体丢失不明显，也无少尿、无尿等表现，难以解释患儿多次复查生化提示重度低钠的结果，且患儿白蛋白、血脂均正常，可排除假性低钠血症。此外，血浆渗透压＜275mOsm/(kg·H2O)，排除高血糖和其他非低渗性低钠血症的原因后，考虑为低渗性低钠血症；尿渗透压、尿钠因患儿因素未能进行检测（患儿穿尿不湿留取尿标本困难），据入院时检测尿比重1.005，无脱水表现，结合患儿无急性或慢性疾病、药物使用、酒精和非法药物滥用以及近期手术病史，患儿液体摄入和流失、体重变化较平素无明显改变，既往无低钠血住院情况，排除药物性低钠血症，提示该患儿为正常血容量性低钠血症。

正常血容量性低钠血症[16]常见原因有：抗利尿激素分泌异常综合征、糖皮质激素缺乏或严重甲状腺功能减退症、肾上腺和垂体功能异常、脑性耗盐综合征等。结合既往CT及MRI检查结果不考虑肿瘤等占位性病变引起的脑性耗盐综合征。需进一步检测甲状腺、肾上腺和垂体功能。患儿甲功正常，查ACTH低，而皮质醇正常，排除抗利尿激素分泌异常综合征，患儿既往新生儿及婴儿期有“反复低血糖、胆汁淤积性黄疸”，考虑中枢性肾上腺皮质功能减退，考虑本例患儿为罕见的中枢性原因引起低钠血症，结合患儿生长发育及性腺发育迟缓，进一步考虑垂体功能异常，进而完善垂体增强MRI，从而明确诊断垂体柄阻断综合征。

患儿入院后给予补钠纠正低钠血症，急性期纠正低钠血症后可自行维持正常水平，考虑患儿垂体-肾上皮质轴部分功能受损，推断患儿肾上腺皮质激素水平较低，但机体能够适应，正常状态下可维持生理需求，而感染等因素引起应激后引起急性重度低钠血症。新生儿及婴儿期“反复低血糖、胆汁淤积性黄疸”，考虑患儿存在中枢性肾上腺皮质功能减退，但此次查ACTH低，皮质醇正常，考虑当时存在“应激状态”导致皮质醇可能处于“正常”范围。

PSIS以GHD最为常见，低钠血症罕见。患儿目前诊断明确，FT4、ACTH、DHEA偏低，但TSH正常，由此推断垂体可传递部分激素，未完全受损，垂体-甲状腺轴功能暂未受损，外周睾酮暂时正常。患儿低钠血症、ACTH低，而皮质醇正常，生长发育迟缓、小阴茎，考虑垂体-肾上腺轴及垂体生长激素轴功能低下，建议补充完善生长激素激发试验后用生长激素替代及糖皮质激素治疗，注意复查血糖、电解质、肾上腺功能及甲状腺功能，建议完善尿钠、尿渗透压、生长激素激发试验、性激素激发试验，如条件允许建议完善基因染色体检查。

垂体柄阻断综合征的诊断方面，PSIS的诊断主要基于MRI表现，PSIS患者的MRI图像通常表现为垂体柄中断或缺失或变细、异位或垂体后叶缺失以及垂体前叶发育不全或缺失三联征[17]。徐超[18]等人回顾性分析徐州市儿童医院624例经临床确诊为生长激素缺乏矮小儿童垂体病变的MRI表现及临床资料发现，61.4%腺垂体发育不良，7.9%PSIS。此外，多家学者提出高场强MRI能有效诊断PSIS[19]。睾酮中脱氢表雄酮、促肾上腺皮质激素明显低，既往新生儿期有持续性的胆汁淤积型黄疸，反复低血糖，垂体增强MRI提示垂体、垂体柄发育不良（垂体柄细长，不连续）、神经垂体异位，本例患儿PSIS诊断明确。

综上所述，以重度低钠血症为表现的PSIS较为罕见，临床症状不典型，临床医师需掌握对低钠血症的正确诊断思路，对于难以解释的低钠血症患者需注意寻找病因，进而鉴别诊断PSIS，以制定合理的治疗方案。

2.4漏诊原因分析 PSIS是低钠血症的罕见原因，PSIS不一定能及时被诊断，多数可能因生长发育及第二性征发育迟缓才被发现。本例患儿婴儿期的反复低血糖、胆汁淤积，本应进一步检查垂体功能引出此诊断，有可能避免婴儿期因胆汁淤积型肝炎全麻下的“腹腔镜胆道探查+胆道造影+肝活检术”手术治疗，但本例患儿有很多特殊因素：早产儿、脑软化灶、行动不便，可能因此而忽略其体格生长落后问题，或将生长发育迟缓归因于早产儿、脑软化灶，患儿定期复查颅脑MRI但未进行垂体增强MRI检查，与临床医生对该病的认识不足有关。在接诊时未进行详细查体，仔细询问病史，未将低血糖、生长发育迟缓等表现与垂体柄阻断导致激素分泌缺乏症状相互联系，综合分析。

因此在临床中，应提高广大儿科医生对PSIS的认识，全面细致查体，对怀疑该病者，可及早行垂体增强MRI检查，明确诊断，有效避免如重度低钠血症、肾上腺素危象等危及生命安全的情况。