清热类中成药治疗新型冠状病毒感染有效性及安全性的网状Meta分析

杨洋,陈竹,刘志伟,杜丽,高倩倩,王文洲,冷家会,舒闯闯,袁发旺

新型冠状病毒感染是指由β属冠状病毒所引发急性呼吸道传染性疾病[1-2]。临床上治疗新型冠状病毒感染主要使用抗病毒药物、单克隆抗体药物及免疫调节药物,由于病毒变异快速,目前缺乏特效药[3]。中医药治疗疫病历史悠久,通过辨证论治发挥整体治疗的优势,能够调节机体免疫力,改善临床症状,延缓病情发展,降低不良反应发生率,抵抗病原体侵袭,促进机体恢复,达到治愈和修复的双重效果[4]。该病传染力强,对全人类健康和世界经济产生严重影响[5]。近年来,大量的随机对照试验证明,与单纯应用常规西药治疗相比,西药与中成药联用有利于提高临床疗效,促进患者恢复[6-11]。本研究基于网状Meta分析方法,比较4种中成药治疗新型冠状病毒感染的疗效,以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准:(1)研究对象为新型冠状病毒感染患者。(2)中成药治疗新型冠状病毒感染的临床随机对照试验,限中文和英文文献。(3)干预措施:对照组使用常规西药治疗,研究组在对照组基础上联合中成药治疗。对照组及研究组西药剂量、剂型及给药方式不限,药用成分一致者归为同一药品并统一命名,如将“痰热清注射液”“痰热清颗粒”统一为“痰热清制剂”。排除标准:非临床随机对照试验(如综述、动物实验、理论经验、指南等)的研究;不符合的结局指标或无法提取有效数据的研究;重复发表的研究。

1.2 文献检索 检索时间为2019年1月1日—2022年9月1日。中文文献通过中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(万方数据)、维普网数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(Sinomed)进行检索。英文文献通过PubMed、Embase进行检索。中文检索主题词包括“新型冠状病毒感染”“新冠肺炎”“新型冠状病毒肺炎”“新冠”“痰热清”“血必净”“疏风解毒”“连花清瘟”。英文检索主题词包括“Xuebijing”“Tanreqing”“Lianhua Qingwen”“Shufeng Jiedu”“COVID-19”。

1.3 文献筛选及数据提取管理 由2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选和数据提取,交叉核对结果。如遇分歧,交由第3名研究者共同参与讨论决定。运用NoteExpress和Excel软件进行文献管理和资料数据的提取,主要包括纳入文献的基本特征、干预措施及结局指标。其中主要结局指标为临床总有效率,次要结局指标为CT好转率、退热时间、咳嗽消失时间、乏力消失时间、淋巴细胞计数、白细胞计数及不良反应。

1.4 文献质量评价 文献质量评价依据Cochrane 5.4.0系统评价手册,从随机方法、分配隐藏、受试者及研究人员盲法、结局评估者盲法、数据结果完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚7个方面,从“low”(低度偏倚)“high”(高度偏倚)“unclear”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)3个层次进行文献质量评价。

1.5 统计学方法 总有效率和CT好转率为二分类变量,采用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)作为效应分析统计量,将纳入研究中描述为“痊愈”“显效”“有效”等合并为“有效”,其他描述合并为无效。其余结局指标皆为连续型变量,采用均数差(SMD)作为效应分析统计量,计算出效应值及其95%CI。使用RevMan 5.4软件进行传统Meta分析及文献质量评估,异质性检验通过I2判定,若研究结果间无异质性(P>0.10,I2<50%),采用固定效应模型进行传统Meta分析; 若各研究结果间存在异质性(P≤0.10,I2≥50%),则进一步分析异质性来源,使用敏感性分析或亚组分析,不能降低异质性时,则放弃对效应值的合并,做描述性分析。运用Addis进行网状Meta分析,运用Stata 17.0软件绘制网络证据图、累积排序概率曲线下面积(SUCRA)图及网状Meta分析联赛表。

2 结 果

2.1 文献检索 初步检索得到文献1 244篇,经逐层筛选,最终纳入文献24篇[12-35],文献筛选流程见图1。均为临床双臂试验,总样本量2 496例(研究组1 256例,对照组1 240例),纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 方法学质量评价 10篇文献[12,15-18,20-23,31]报道具体随机方法,分别为随机数字表法[12,15-18,21,23,31]和计算机简单随机[20,22],属于低风险;1篇文献[24]仅提及随机,属于风险不清楚;余文献均未使用随机分组,属于高风险;仅1篇文献[20]使用盲法,属于低风险。12篇文献[12,14,16-19,22-23,27-28,31-32]未使用盲法,属于高风险;1篇文献[21]报道退出情况,结局数据完整性属于高风险;余研究未报道随机隐藏、盲法、退出及失访情况,属于风险不清楚;所有研究报道基线基本一致。文献方法质量学评价见图2。

图2 Cochrance偏倚风险评估表

2.3 总有效率

2.3.1 网络证据图:13篇文献[13,16-19,22-25,27,32-34]报道了总有效率,共涉及4种中成药,总样本量1 565例(研究组781例,对照组784例)。网络关系以单纯常规西药治疗为中心,均为双臂试验研究,无闭合环形成。其中,连花清瘟制剂+常规西药治疗的研究样本量最大(n=817),其研究数量也最多(n=5)。网络证据图见图3。

注:SFJD.疏风解毒制剂;TRQ.痰热清制剂;XBJ.血必净;LHQW.连花清瘟制剂;WM.常规西药

2.3.2 发表偏倚:比较—校正漏斗图显示,纳入研究基本在中线两侧,左右分布欠对称,提示存在发表偏倚可能,个别研究偏离回归线较远,提示存在小样本低质量研究。

2.3.3 网状Meta分析:结果显示,共产生10个两两比较,其中连花清瘟制剂+常规西药治疗[OR=2.84,95%CI(1.84,4.86)]、疏风解毒制剂+常规西药治疗[OR=2.89,95%CI(1.59,5.61)]、血必净+常规西药治疗[OR=2.51,95%CI(1.18, 5.63)]总有效率高于常规西药治疗,差异有统计学意义,见表2。

表2 总有效率的网状Meta分析 [OR(95%CI)]

2.3.4 概率排序:根据SUCRA值对4种中成药提高总有效率进行排序:痰热清制剂+常规西药治疗>疏风解毒制剂+常规西药治疗>连花清瘟制剂+常规西药治疗>血必净+常规西药治疗>常规西药治疗,见图4。

注:①疏风解毒制剂+常规西药;②痰热清制剂+常规西药;③连花清瘟制剂+常规西药;④血必净+常规西药;⑤常规西药

2.4 CT好转率

2.4.1 网络证据图:9篇文献[12,19,23-25,31-34]对提高CT好转率进行报道,共涉及4种中成药,总样本量1 149例(研究组573例,对照组576例),网络证据图见图3。疏风解毒制剂+常规西药治疗研究最多(n=4),其研究样本量最大(n=568)。

2.4.2 网状Meta分析:结果显示,共产生10个两两比较,其中疏风解毒制剂+常规西药治疗[OR=2.81,95%CI(1.60,5.20)]、血必净+常规西药治疗[OR=13.98,95%CI(1.62, 430.48)]CT好转率高于常规西药治疗,差异有统计学意义,见表3。

表3 CT好转率的网状Meta分析 [OR(95%CI)]

2.4.3 概率排序:根据SUCRA值对4种中成药在改善CT好转率进行排序:血必净+常规西药治疗>疏风解毒制剂+常规西药治疗>连花清瘟制剂+常规西药治疗>痰热清制剂+常规西药治疗>常规西药治疗,见图4。

2.5 退热时间

2.5.1 网络证据图: 10篇文献[12,20-21,25,27,30-32,34-35]对退热时间进行报道,共涉及4种中成药,总样本量832例(研究组420例,对照组412例),网络证据图见图3。疏风解毒制剂+常规西药治疗和连花清瘟制剂+常规西药治疗研究相等(n=4),疏风解毒制剂+常规西药治疗样本量最大(n=438)。

2.5.2 发表偏倚:比较—校正漏斗图显示,纳入研究左右分布欠对称,提示存在发表偏倚可能,少数研究偏离回归线,提示存在小样本研究。

2.5.3 网状Meta分析:退热时间网状Meta分析共产生10个两两比较,其中连花清瘟制剂+常规西药治疗 [SMD=-0.75,95%CI(-1.53,-0.03)]、疏风解毒制剂+常规西药治疗[SMD=-1.23,95%CI(-2.09,-0.40)]退热时间短于常规西药治疗,差异有统计学意义,见表4。

表4 退热时间的网状Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.5.4 概率排序:根据SUCRA值对4种中成药在退热时间方面进行排序:血必净+常规西药治疗>疏风解毒制剂+常规西药治疗>痰热清制剂+常规西药治疗>连花清瘟制剂+常规西药治疗>常规西药治疗,见图4。

2.6 咳嗽消失时间

2.6.1 网络证据图:9篇文献[20-21,25,27,31-35]对咳嗽消失时间进行报道,共涉及3种中成药,总样本量920例(研究组465例,对照组455例),网络证据图见图3。疏风解毒制剂+常规西药治疗研究最多(n=5),其样本量最大(n=638)。

2.6.2 网状Meta分析:结果显示,共产生6个两两比较,其中连花清瘟制剂+常规西药治疗[SMD=-1.55,95%CI(-3.04,-0.02)]咳嗽消失时间短于常规西药治疗,差异有统计学意义,见表5。

表5 咳嗽消失时间的网状Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.6.3 概率排序:根据SUCRA值对3种中成药在减少咳嗽时间方面进行排序:血必净+常规西药治疗>连花清瘟制剂+常规西药治疗>疏风解毒制剂+常规西药治疗>常规西药治疗,见图4。

2.7 乏力消失时间

2.7.1 网络证据图:9篇文献[20-21,25,27,31-35]报道乏力消失时间,共涉及3种中成药,总样本量920例(研究组465例,对照组455例),网络证据图见图3。其中,疏风解毒制剂+常规西药治疗研究最多(n=5),其样本量最大(n=638)。

2.7.2 网状Meta分析:结果显示,共产生6个两两比较,与常规西药治疗相比,连花清瘟制剂+常规西药治疗 [SMD=-1.08,95%CI(-2.15,-0.02)],血必净+常规西药治疗[SMD=-5.46,95%CI(-7.91,-3.09)];与血必净相比,连花清瘟制剂+常规西药治疗[SMD=4.41,95%CI(1.78,7.02)],疏风解毒制剂+常规西药治疗[SMD=4.61,95%CI(1.99, 7.21)],差异均有统计学意义,见表6。

表6 乏力消失时间的网状Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.7.3 概率排序:根据SUCRA值对3种中成药在减少乏力时间方面进行排序:血必净+常规西药治疗>连花清瘟制剂+常规西药治疗>疏风解毒制剂+常规西药治疗>常规西药治疗,见图4。

2.8 淋巴细胞计数

2.8.1 网络证据图:7篇文献[15-16,20,23,28-29,34]报道淋巴细胞计数,共涉及3种中成药,总样本量836例(研究组398例,对照组438例),网络证据图见图3。连花清瘟制剂+常规西药治疗研究较多(n=3),连花清瘟制剂+常规西药治疗样本量最大(n=651)。

2.8.2 网状Meta分析:结果显示,共产生6个两两比较,与常规西药相比血必净+常规西药治疗[SMD=0.22,95%CI(0.01,0.49)]淋巴细胞计数较高,差异有统计学意义,见表7。

表7 淋巴细胞计数的网状Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.8.3 概率排序:根据SUCRA值对3种中成药在改善淋巴细胞计数方面进行排序:血必净+常规西药治疗>疏风解毒制剂+常规西药治疗>连花清瘟制剂+常规西药治疗>常规西药治疗,见图4。

2.9 白细胞计数

2.9.1 网络证据图:11篇文献[14-16,23,27-29,31-34]报道白细胞计数,共涉及3种中成药,总样本量1 403例(研究组694例,对照组709例),网络证据图见图3。疏风解毒制剂+常规西药治疗和连花清瘟制剂+常规西药治疗研究数量相等(n=4),连花清瘟制剂+西医常规西药治疗样本量最大(n=717)。

2.9.2 发表偏倚:比较—校正漏斗图显示,纳入研究基本在中线两侧,左右分布欠对称,提示存在发表偏倚。

2.9.3 网状Meta分析:结果显示,共产生6个两两比较,与常规西药相比,莲花清瘟制剂、疏风解毒制剂、血必净联合常规西药治疗差异无统计学意义。见表8。

表8 白细胞计数的网状Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.9.4 概率排序:根据SUCRA值对3种中成药在淋巴细胞数值方面进行排序:疏风解毒制剂+常规西药治疗>连花清瘟制剂+常规西药治疗>血必净+常规西药治疗>常规西药治疗,见图4。

2.10 不良反应 8篇文献[19,21-22,26,31-32,34-35]报道不良反应,主要表现为过敏、消化道反应及心肝功能受损,各研究均未出现严重不良反应,经过停药或休息后症状可缓解。

3 讨 论

新型冠状病毒感染属于中医学“疫病”范畴,病因为“疫毒”,病位在肺,基本病机特点为“湿热毒瘀”[36];其有寒湿郁肺证、湿热蕴肺证、湿毒郁肺证、寒湿阻肺证、疫毒夹燥证、疫毒闭肺证、气营两燔证、内闭外脱证、肺脾气虚证、气阴两虚证10种证型[37]。中医采用辨证论治的方法治疗新型冠状病毒感染。

本次共纳入24篇文献,涉及4种中成药,从总有效率、CT好转率、退热时间、咳嗽消失时间、乏力消失时间、淋巴细胞计数、白细胞计数及不良反应8个方面评价。网状Meta分析对4种清热类中成药治疗新型冠状病毒感染的疗效进行研究,根据SUCRA值排序结果显示:在总有效率方面,痰热清制剂+常规西药治疗疗效最显著;在CT好转率方面,血必净+常规西药治疗疗效最显著;在退热时间方面,血必净+常规西药治疗疗效最显著;在咳嗽消失时间方面,痰热清制剂+常规西药治疗疗效最显著;在乏力消失时间方面,血必净+常规西药治疗疗效最显著;在淋巴细胞计数恢复方面,血必净+常规西药治疗疗效最显著;在白细胞计数恢复方面,疏风解毒制剂+常规西药治疗疗效最显著;在不良反应方面,各研究均未出现严重不良反应,经过停药或休息后症状可缓解。

本研究运用网状Meta分析方法对中成药治疗新型冠状病毒感染疗效进行分析,并根据SUCRA值对各结局指标进行排序,能为临床用药选择提供更直接证据,但存在一定局限性,主要表现为:(1)纳入的24篇文献仅10篇运用正确随机方法,仅1篇提及随机双盲,研究质量总体偏低,对结果造成一定影响;(2)各研究均为间接比较,缺乏直接比较;(3)研究未提及随访情况,且个别研究数据有脱落,结局数据不完整;(4)各临床症状仅被提及,缺乏中医证候描述,未辨证使用各中成药,疗效可能受影响。

本研究结果提示,痰热清制剂、血必净、疏风解毒制剂、连花清瘟制剂分别联合常规西药治疗可提高临床有效率、CT好转率,促进白细胞计数及淋巴细胞计数恢复;退热、咳嗽与乏力症状消失时间短于单纯常规西药治疗。但是受限于纳入研究质量及研究样本,结论的可信度受影响,需开展更多高质量、有随访的随机双盲试验,为中医药治疗新型冠状病毒感染提供高级证据来源。

利益冲突所有作者声明无利益冲突