低频耳迷走神经刺激在阵发性心房颤动肺静脉隔离术中安全性及有效性随机对照研究

彭飞 龚辉 连晓雨 复旦大学附属金山医院心内科 （上海 201508）

内容提要：目的：自主神经失平衡在阵发性心房颤动起重要作用，该研究探索经皮耳迷走神经刺激（ta-ⅤNS）在肺静脉隔离（PVI）术中有效性。方法：按照纳入标准及排除标准，连续入组阵发性心房颤动射频消融患者，共入组120例心房颤动患者，平均年龄（64.3±8.6）岁。随机分2组，观察组（PⅤI+ta-ⅤNS）和对照组（PVI+假ta-ⅤNS）各60例。使用华佗刺激仪于耳迷走神经区域进行刺激，刺激时间为整个消融过程。主要终点：单次消融后，空白期至随访结束，无心房颤动复发患者的比例。每3个月进行门诊/电话随访，第12月中期分析。结果：中位随访时间16.5个月，12个月无心房颤动发生率在观察组和对照组分别81.6%和70%（P<0.05）。结论：在阵发性心房颤动的PⅤI+ta-ⅤNS较PVI+假ta-ⅤNS更有效和更安全。

1998年，Haïssaguerre等[1]发现了肺静脉起源的心房颤动局灶触发机制，这奠定了现代导管消融治疗阵发性心房颤动的基础。肺静脉局灶点消融到节段性消融肺静脉隔离（Pulmonary Vein Isolation，PVI），开创了心房颤动的消融的新时代。Pappone等[2]为代表的环肺静脉前庭消融隔离术成为目前国内外消融的主流术式。2004年，Nademanee等[3]首次报道了消融心房复杂碎裂电位治疗心房颤动，从而引发了心房颤动基质消融与触发灶消融的争论。随着心房颤动机制认识的深入，导管消融技术改革和大量临床研究的发布，导管消融成为有症状阵发性心房颤动的一线治疗策略[4]。

既往研究发现，在阵发性心房颤动治疗中，单次消融术后18个月，PVI组患者联合使用抗心律失常药物无心房颤动复发者为71.9%，未使用抗心律失常药物无心房颤动复发者为66.9%[5]。尽管导管消融器械和方法学有所改进，但导管消融治疗阵发性心房颤动成功率尚不能令人满意，有20%～30%的阵发性心房颤动消融失败[6]。除了电传导恢复外，非肺静脉起源的兴奋灶是主要原因，有研究表明，非肺静脉起源的病灶有上腔静脉、Marshell韧带、迷走神经结等。尽管目前研究对心房颤动的机制认识很多，但仍未完全了解，因此，在大多数心房颤动患者治疗中尚无法针对特定的心房颤动机制精确调整消融策略[7]。

心血管疾病伴有自主神经系统失衡，其特征是迷走神经张力降低[8]。β受体阻滞剂已在临床广泛应用，心脏交感神经节切除术已被用于儿茶酚胺敏感型室速、心梗后电风暴、长QT综合征的临床治疗，并具有确切疗效。越来越多的研究认识到心房颤动自主神经节在心房颤动维持中的重要性，以及在心房颤动消融手术中靶向心房颤动神经节治疗的价值。低水平的经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular Vagus Nerve Stimulation，ta-ⅤNS）具有高水平的ⅤNS矛盾的作用，已经在房性心律不齐，室性心律不齐，心肌缺血/再灌注损伤，心力衰竭和高血压中发挥一定的作用。本研究设计此临床试验旨在探索ta-ⅤNS在心房颤动PVI中的有效性、安全性。

1.资料与方法

1.1 临床资料

从2022年1月共前瞻性连续入选120例有症状的阵发性心房颤动射频消融的患者。共入组120例心房颤动患者，男84例，女36例，平均年龄（64.3±8.6）岁。随机分2组，观察组（PⅤI+ta-ⅤNS）和对照组（PVI+假ta-ⅤNS）各60例。观察组男44例，女16例，对照组男40例，女20例。研究方案经复旦大学附属金山医院伦理委员会审批通过，同时在中国临床试验注册中心进行注册申请（注册号：ChiCTR2100054789）。数据监管及收集由1位固定的专业医师完成。

纳入标准：①性别不限，年龄18～78岁；②发作7d内自行或干预终止的心房颤动；③自愿参加并签署知情同意书，承诺遵守研究程序，并配合实施全过程研究。排除标准：①继发于电解质紊乱或甲状腺疾病；②严重的瓣膜病或人工瓣膜置换术后；③3个月内的心肌梗死或心脏手术；④6个月内的中风或短暂性脑缺血发作；⑤左室射血分数<35%；⑥左房前后径>55mm；⑦左心耳或左心房附壁血栓；⑧华法林、肝素禁忌或造影剂过敏；⑨其他异常致不能接受导管操作；⑩孕妇及哺乳期；⑪三度房室传导阻滞。评估所有患者的CHA2DS2-ⅤASC分数和HAS-Bled分数。

仪器设备：“华佗” TENS-200A耳迷走神经刺激仪（见图1），由苏州医疗用品厂有限公司与中国中医科学院产学研合作。

图1.“华佗”TENS-200A耳迷走神经刺激仪

1.2 方法

对照组：行PVI术；观察组：在PVI的基础上，联合ta-ⅤNS。

电生理检查：术前，所有患者停用抗心律失常药物至少5个半衰期，口服抗凝药至少使用1个月，手术当日停用低分子肝素。常规经食管心脏超声检查排除左心耳及左心房的附壁血栓。

射频消融：局部麻醉后，常规穿刺右颈内静脉或左锁骨下静脉及右股静脉，分别置入10极和4极标测导管至冠状窦和右心室。房间隔穿刺成功后，常规给予肝素抗凝，并维持活化凝血酶原时间在250～300s。在左前斜45˚及右前斜45˚进行肺静脉造影，明确各肺静脉口的位置及走行。采用三维导航系统，以标测电极Pentary进行左房三维重建，并标测肺静脉区域的电活动，冷盐水灌注消融导管进行左房标测和消融。采用IBI-1500T11射频消融发生器进行射频电流发放及多道电生理记录仪完成腔内电图及体表12导联体表心电图记录。

表1.患者基线数据(n=60,±s)

表1.患者基线数据(n=60,±s)

指标观察组对照组P年龄(岁)63.8±8.9 64.8±8.3 0.44体重指数25.2±3.1 25.3±2.9 0.75 CHA2DS2-ⅤASc评分(分)1.9±1.2 2.1±1.5 0.41 HAS-BLED评分(分)1.0±0.7 1.2±1.0 0.21脑钠肽(pg/mL)152.3±108.3 203.1±197.0 0.06左心房前后径(mm)45.1±8.4 45.3±5.5 0.83左心室射血分数(%)60.0±6.2 62.1±6.8 0.52平均住院天数(d)6.9±2.0 6.9±3.7 0.89

ta-ⅤNS：使用“华佗” TENS-200A耳迷走神经刺激仪进行迷走神经刺激（Ⅴagus Nerve Stimulation，ⅤNS）：脉冲频率20Hz运行7s、4Hz运行3s，脉冲宽度0.2ms，电流6mA，从消融术前开始至消融手术结束。

1.3 事件终点

单次消融后，空白期（术后前3个月）至随访结束，使用抗心律失常或未使用抗心律失常药物无心房颤动复发患者的比例。心房颤动复发定义为通过72h持续心电图或检查设备记录到的持续至少30s的心房颤动、房扑或房速等快速性心律失常。

1.4 统计学分析

根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数为120例。连续性变量均采用平均值±SD表达，两组间数据分析采用两独立样本t检验。分类变量采用数字或百分比表达，并使用Pearsonχ2检验进行分析。CHA2DS2-ⅤASC分数和HAS-Bled分数采用两组独立样本秩和检验进行分析。疗效评价采用意向性分析。Kaplan-Meier曲线表示术后患者无心房颤动复发的百分比，并采用Log-rank进行比较分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05将被认为所检验的差别有统计意义。SPSS 26.0软件（IBM Corporation，Armonk，NY）进行统计分析及Graph Pad 9软件（GraphPad Software，Inc，LA Jolla，CA）进行绘图。

2.结果

2.1 患者一般资料

两组之间一般临床资料无统计学差异（P>0.05）。见表1。

2.2 有效性分析

中位随访时间16.5个月，观察组和对照组各发生1例失访。12个月无心房颤动发生率在观察组和对照组分别81.6%和70%（P<0.05）。在随访18个月时，观察组较对照组无心房颤动发生率下降34%（P=0.015）（见图2）。

图2.生存曲线

2.3 安全性分析

术中心率减慢至50次/min以下1例，自行恢复。1例血压偏低<90/50mmHg，不排除与麻醉药物相关，未见心包积液。

3.讨论

心房颤动自主神经节在心房颤动维持中的重要性以及在心房颤动消融手术中靶向心房颤动神经节治疗的价值[9]。环肺静脉前庭消融可损伤部分神经丛，产生去迷走神经效应，提高远期消融成功率。Scherlag等[10]提出神经节消融能够提高心房颤动消融成功率。Jackman WM等[11]的随机对照研究表明，PVI+神经节消融1年无复发率可维持在80%，显著高于单纯的神经节或PVI消融术。但是，这些辅助方法均缺乏大规模多中心的试验证实，而且由于神经节分布与心房复杂碎裂电位、心房颤动巢等分布区域之间有很大重叠。往往消融越多，新的房性心律失常越多。交感神经丛在心脏的位置并不明确，解剖学上通常认为在心外脂肪垫中。心内标测更加困难，只能通过快速起搏观察起搏后心房或者心脏的电活动变化来判断，所以手术操作缺乏标准。治疗上也以区域为目标，缺乏明确的消融终点。因此，使用消融实现去自主神经丛治疗心房颤动还存在困难。神经丛消融也是慢性心房颤动消融的重要辅助策略。但如何准确定位神经丛及消融后神经再生问题仍未解决。

动物试验和临床研究表明，ⅤNS可以保护心脏，ⅤNS已经成为一种潜在的非药物治疗策略[12]。迷走神经耳支（也称Arnold神经）是迷走神经在体表的唯一分支，起自迷走神经上神经节（颈静脉节），自该节发出一个分支后，再接受舌咽神经下神经节的一支合成耳支[13]。主要分布在耳甲艇以及耳甲腔邻近耳轮脚起始部位区。ta-ⅤNS能降低交感神经活性、改善心率变异性、抑制心脏电重构[14]。ta-ⅤNS是一种无创的非侵入性、操作简单的治疗方法。目前已有临床对照研究初步证实ta-ⅤNS具有和ⅤNS一样的治疗作用，能安全、有效地治疗药物难治性癫痫和抑郁症，是一种经济的、可广泛应用的治疗选择[15,16]。无创ⅤNS基于有创颈部ⅤNS发展而来。早期迷走神经与心律失常的研究认为，ⅤNS可诱发心房颤动发作，并被作为心房颤动造模的手段。江洪神经再平衡团队在国内进一步研究发现，无创ⅤNS还可以抑制过度激活的心脏交感神经活性，进而降低心梗面积、改善心脏重构、降低室性心律失常发生率。在此基础之上，Stavrakis等[14]的一项小规模临床研究表明，在阵发性心房颤动患者行消融手术之前给予1h的无创ⅤNS，与对照组相比可显著降低患者心房颤动诱发性。但是，在心房颤动PVI术中使用ta-ⅤNS的有效性及安全性尚未可知。

综上所述，目前PVI仍然是阵发性心房颤动消融的基石，在心房颤动机制研究获得进一步突破前，更复杂更激进的消融策略并不能带来更高的成功率。快速的心房活动能促进交感和副交感神经长入心房内，增加神经刺激，促使心房颤动持续，心房的去自主神经治疗，对心房颤动肯定是有效的，是未来心房颤动治疗的新方向，LL-ta-ⅤNS在心房颤动PVI中的有效、安全。