谁来解“蝴蝶宝贝”之痛

张叶叶

“吃饭堪比吞钉子。”

“洗澡如同淋钢针。”

“水疱层出不穷，总是体无完肤。”

“亲人的拥抱都可能引发切肤之痛。”

说这些话的人是一群特殊的患者，他们患有一种“人类最痛苦的疾病”——遗传性大疱性表皮松解症，临床简称EB。因患者的皮肤如同蝴蝶翅膀般脆弱，所以被称为“蝴蝶宝贝”。

世界上最早关于EB的记录是1893年payne的病例报道。目前，在全球范围内约有50万例患者，按发病率和流行率估算，在我国应有约3万～7万人。然而，截至2021年底，我国登记在册的患者仅有约1200人。在大家看不到的角落里，还有更多患者过着艰难的生活。因此，“蝴蝶宝贝”需要“被看见，被重视”，现在让我们一起来认识和关注遗传性大疱性表皮松解症。

1.什么是遗传性大疱性表皮松解症（EB）？

EB是一组罕见的遗传性多系统疾病，其主要特点是皮肤脆性增加和机械性大疱、水疱形成。其病因是一个或多个基因突变，导致皮肤基底膜的结构或功能异常，皮肤缺乏弹性和韧度，轻微创伤或摩擦后即引起水疱、糜烂和瘢痕，创伤难以愈合。目前已有19种基因被证明与EB有关。EB的皮肤损伤出现较早或出生后即可发生，临床表现复杂，病变可累及全身各个系统，常伴有局部或全身并发症。

根据超微结构下水疱所在位置，将EB分为4种类型。各类型又分别包含不同的亚型，各亚型发病率不同，有不同的遗传方式和致病分子，临床表现谱广泛，预后差别大。

（1）单纯型（EBS）：水疱位于表皮内。该类型患者最为常见，通常临床症状较轻，一般不累及黏膜、甲和牙齿，皮肤症状大多随年龄增长而改善。

（2）营养不良型（DEB）：水疱位于基底膜带致密板下方。该类型是EB中第二常见的类型，患者临床表现具有广泛变异性，其中瘙痒是一个主要的并发症。慢性创面进展为侵袭性皮肤癌是该类型患者死亡的主要原因。

（3）交界型（JEB）：水疱位于基底膜带透明板。据报道其为EB中最少见的类型，但其所包含的亚型却是最严重的类型，患者早期死亡率较高。

（4）Kindler综合征：水疱位于多个皮肤层，其突出表现为光敏现象。

2.怎么进行诊断？

目前，临床上常用的诊断方法主要包括免疫荧光定位标记法、透射电镜法、免疫荧光标记、免疫组化定位标记、致病基因检测、定位标记、产前诊断等方法。国际大疱性疾病组更新了EB的诊断，包括9条检测组合。于灵、冯素英等研究者发现，“剥洋葱皮诊断法”诊断效率高，经济简便，能较好地帮助EB患者明确诊断和亚型分类。通过诊断EB疾病的严重程度及可能存在的并发症，并采取有效预防及治疗措施，减少畸形及严重后果的发生。

3.EB的治疗方法有哪些？

目前对于这类疾病没有治愈的方法，主要提倡多学科综合治疗，包括伤口护理、疼痛和瘙痒管理等。

伤口护理是EB患者和医护人员关注的优先事项，其主要内容包括伤口的快速愈合、屏障功能的恢复、防止感染以及减轻疼痛等。选择理想的辅料尤其重要。针对非渗出性或轻微渗出性伤口，水凝胶或水胶敷料是比较合适的。当渗出液较多时，可选用泡沫敷料或海藻酸钙敷料。上述方式无效时，可考虑选择细胞或脱细胞的人工皮肤，以促进伤口上皮再生和血管重建，防止细胞外基质的降解。

疼痛是EB患者常见症状之一，其频率和程度往往与疾病的严重程度成正比。目前临床常用对乙酰氨基酚、曲马多、吗啡、加巴喷丁等非特异性药物缓解疼痛，局部外用药包括2%利多卡因凝胶，含有吗啡的水凝胶制剂也可以减轻患者伤口疼痛。洗澡和反复换药使得疼痛加重，盐水浴是一种无创、低成本、有效的治疗方法，能显著减少洗浴疼痛，同时减少止痛药物的使用，以及预防皮肤感染。

除了疼痛，瘙痒也是EB患者的一大困扰。抗组胺药是目前最常用的治疗瘙痒的口服药物。局部用药包括糖皮质激素，可有效减少瘙痒，但是儿童的用药风险较高。其他缓解瘙痒的外用产品还包括薄荷脑、樟脑、钙调磷酸酶抑制剂等。

EB分子治疗也在不断发展，目前已经开展了大量的临床前研究，旨在通过基因、细胞治疗或蛋白质替代疗法来恢复缺陷结构蛋白的功能。以细胞为基础的治疗包括成纤维细胞、间充质干细胞的应用及骨髓移植。成纤维细胞因安全性相对较高，已被确定为一个主要的EB治疗的靶细胞。间充质干细胞和诱导多功能干细胞具有强大的潜能，但仍需要更准确、严格的标准，来开发实用可靠、安全性高的治疗策略。尽管多项研究证明基因置换在体内外基因矫正或基因敲除等方面显示出了显著的成果，但因缺乏安全高效的基因载体而受到限制。蛋白质替代疗法相对发生严重不良反应的机会较少，且已成功地用于一些酶缺陷性疾病，因此得到了研究者的重视。

此外，有Ⅰ期和Ⅱ期临床试验显示，局部移植转基因的表皮培养物修复JEB患者的受损皮肤，但由于修复的面积小，作用非常局限。世界首例通过转基因皮肤干细胞移植技术成功修复EB患者全身80%皮肤的报道在《Nature》杂志发表。两年后，该患者皮损基本愈合，且新生皮肤具有正常功能和弹性，移植区域也没有出现瘢痕挛缩。这项研究成果为其他类型的EB的基因治疗提供了新的方法，并可以应用到其他干细胞治疗中。

4.如何有效预防？

目前，骨髓移植是对严重的EB患者唯一有效的系统性治疗方法，但骨髓移植不仅需要找到合适的骨髓，配型成功，还需要克服后期各种排异反应，并不是每个“蝴蝶宝贝”都有这样的机会。一路走来，“蝴蝶宝贝”忍受了太多常人难以想象的痛苦，对于这种终身痛苦的疾病，我们应当思考：谁来缓解“蝴蝶宝贝”之痛，“蝴蝶宝贝”如何走出罕见病医疗困境？

目前，“三级预防”是国际通过的预防罕见病的手段：一级预防，孕前咨询和检查；二级预防，产前检查；三级预防，孩子出生后新生儿期的筛查。EB遗传方式既可表现为常染色体显性遗传又可为常染色体隐性遗传。以常染色体显性遗传方式遗传时，通常家族里每一代都有患者。而常染色体隐性遗传方式则更隐匿，当父母是健康的，但携带了这个致病基因时，有一半的可能会将致病性变异传递给下一代。当父母均为携带者时，该对父母的下一代有1/4的可能罹患此疾病。因而每個EB患者是因为哪种遗传方式，需要通过具体的遗传学检查确认，表型健康的夫妇在生育前也有必要进行相关的优生检查。