脓毒症中医证型分布、死亡因素分析及AT-Ⅲ联合NT-proBNP、SOFA评分对预后的评估价值

叶森青，苏懿，张云海，马明远，张斌

广州中医药大学第八临床医学院，广东 佛山 528000

脓毒症是由宿主对感染反应失调，所导致的威胁生命的器官功能障碍[1]。脓毒症是ICU 患者最重要的死亡原因之一[2]。全世界每年与脓毒症相关的死亡有500 多万例。在美国，脓毒症是住院死亡的最常见原因[3]。在中国，脓毒症的相关死亡率很高，每10 万人中有66.7 人死亡[4]。相关研究表明，抗凝血酶原-Ⅲ（AT-Ⅲ）、N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等指标可用于评估脓毒症预后情况[5-6]。序贯性器官衰竭（SOFA）评分是目前临床公认的反映脓毒症严重程度的量表。脓毒症被归类于中医厥证、温病等范畴[7]，中医药在脓毒症中发挥的作用日益受到重视。本研究探讨脓毒症中医证型分布规律及影响脓毒症患者预后的因素，并分析AT-Ⅲ、NT-proBNP 及SOFA 评分对脓毒症患者预后的评估价值，以期为脓毒症的辨证施治及评估预后提供临床参考价值。

1 临床资料

1.1 诊断标准临床检查和实验室指标符合脓毒症诊断标准[1]。

1.2 辨证标准通过回顾纳入患者的病历资料，获得患者首次确诊为脓毒症时的中医证素，包括临床表现，舌象及脉象资料，并在两位副主任中医师指导下，参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014）》[8]中脓毒症的辨证要点，将患者分为急性虚证、毒热证、血瘀证和腑气不通证。

1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准；性别不限；入住ICU 时间＞72 h；临床及生化资料完整。

1.4 排除标准资料不全；中毒患者；妊娠及哺乳期妇女。

1.5 一般资料回顾性分析2021 年1 月—2022 年6 月佛山市中医院ICU 科室收治的160 例脓毒症患者的临床资料。根据排除标准及纳入标准，排除了资料不全12 例，纳入148 例脓毒症患者，根据治疗后28 d 内预后情况，将148 例脓毒症患者分为存活组115 例及死亡组33 例。本研究已通过佛山市中医院医学伦理委员会审批（2023031）。

2 研究方法

利用医院病历系统，获取患者的相关临床资料，包括性别、年龄、既往病史（高血压病、糖尿病、冠心病）、感染部位、ICU 住院时长、是否手术、是否使用血管活性药物、是否机械通气、中医证型等。生化指标：降钙素原（PCT）、血肌酐（SCr）、白细胞计数（WBC）、血小板（BPC）、总胆红素（TBil）、肌钙蛋白I（TnI）、AT-Ⅲ。相关评分系统：急性生理学和慢性疾病分类系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分系统[9]；SOFA评分系统。

3 统计学方法

应用数据分析软件SPSS25.0 对临床数据进行统计学分析。计量资料服从正态分布以均数±标准差（）表示，统计学方法使用t检验；不服从正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，统计学方法用曼-惠特尼U（M-U）检验。计数资料以百分比（%）的形式表示，两组组间比较采用χ2检验。死亡危险因素采用单因素及多因素Logistic 回归分析。将有意义的指标绘制ROC 曲线并计算曲线下面积（AUC），取约登指数最大时为最佳阈值，计算最佳阈值下的灵敏度和特异度。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 研究结果

4.1 脓毒症患者中医证型分布情况见图1。总共纳入了148 例诊断为脓毒症患者，存活组115 例，死亡组33例。其中，男99例（66.9%），女49例（33.1%）。在纳入的脓毒症患者中，急性虚证64 例、毒热证35 例、血瘀证31 例、腑气不通证18 例。以急性虚证（43.24%）占比最高，其次是毒热证（23.65%）和血瘀证（20.95%），腑气不通证（12.16%）占比最低。

图1 脓毒症患者中医证型分布

4.2 2 组临床资料比较见表1。存活组APACHEⅡ评分、SOFA 评分、NT-proBNP、急性虚证比例均低于死亡组，存活组AT-Ⅲ高于死亡组病人（P＜0.05），2 组性别、年龄、糖尿病比例、冠心病比例、高血压病比例、手术比例、气管切开比例、机械通气比例、使用血管活性药物比例、感染部位、WBC、PCT、BPC、TBil、SCr、TnI、ICU 住院时间、毒热证比例、血瘀证比例和腑气不通证比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2 组临床资料比较

表2 多因素logistic 回归分析影响脓毒症患者预后的危险因素

4.3 影响脓毒症患者预后的多因素logistic 回归分析见表 2。 单因素分析确定P＜0.05 的指标（APACHEⅡ评分、SOFA 评分、NT-proBNP、AT-Ⅲ、急性虚证），参考P值及结合实际临床情况筛选变量，最终把年龄、性别、PCT、APACHEⅡ评分、SOFA 评分、NT-proBNP、AT-Ⅲ、急性虚证纳入Logistic 多因素回归模型。结果显示，急性虚证、AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高、SOFA 评分、男性均为脓毒症患者预后的危险因素（P＜0.05）。

4.4 抗凝血酶原-Ⅲ、NT-proBNP 联合SOFA 评分对脓毒症患者死亡的预测效能基于上述Logistic 回归分析中，AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高和SOFA 评分均为脓毒症患者死亡的危险因素。因此对AT-Ⅲ、NT-proBNP 联合SOFA 评分对脓毒症患者死亡的预测效能进行了分析。见表3、图2。结果显示SOFA评分预测脓毒症患者预后的ROC 曲线下AUC 为0.724（95%CI0.627～0.822），截断值为7.5 时敏感度为69.7%，特异度为64.6%。AT-Ⅲ预测脓毒症患者预后的ROC 曲线AUC 为0.676（95%CI0.575～0.777），截断值为59.25 时敏感度为63.6%，特异度为68.7%。NT-proBNP 预测脓毒症患者预后的ROC 曲线AUC 为0.715（95%CI0.621～0.808），截断值为2737.5 时敏感度为81.8%，特异度为57.5%。其中AT-Ⅲ、NT-proBNP 联合SOFA 评分三者联合预测脓毒症患者预后的ROC 曲线AUC 为0.8（95%CI0.719～0.881），截断值为0.139 时敏感度为90.9%，特异度为57.5%。

表3 SOFA 评分、NTproBNP 和AT-Ⅲ对脓毒症患者死亡的预测价值

图2 AT-Ⅲ、NT-proBNP 联合SOFA 评分对脓毒症患者死亡风险ROC 曲线

5 讨论

脓毒症是一种机制复杂的全身炎性反应综合征，在疾病初期，机体会产生大量的炎症因子，随着疾病的进展，将出现多器官功能障碍综合征（MODS）等致死性并发症[10]。近年来，随着中医对脓毒症的认识有了长足的进步。中医药在脓毒症诊疗中有独特的优势，以辨证理念为依据可以增强中医治疗针对性。本研究发现，脓毒症患者中医证候分型以急性虚证、毒热证、血瘀证和腑气不通证分类，其中，急性虚证占比最高，其次是毒热证和血瘀证，腑气不通证占比最低。这一结果与黄建平等[7]研究结果基本相符。

中医学强调人体正气护卫的功能。《素问·评热病论》指出“邪之所凑，其气必虚”。因此虚证，尤其是急性虚证，是病情危重的重要征象。本研究显示，死亡组中急性虚证最常见。并且，急性虚证是脓毒症患者死亡的危险因素之一（P＜0.05），这说明急性虚证患者的病情和脏器功能障碍极为严重，及时诊断急性虚证对判断脓毒症的预后有十分重要意义。《素问·刺法论》指出：“正气存内，邪不可干。”故临床治疗时，应基于脓毒症中医证型分布规律，以扶正为主，从而改善脓毒症患者的预后，降低病死率。

脓毒症患者的预后受多种因素的影响，本研究通过多因素Logistic 回归分析，结果显示，AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高、 SOFA 评分、男性、急性虚证均为脓毒症患者死亡的危险因素（P＜0.05）。SOFA评分、男性是脓毒症患者死亡的危险因素，这与有关学者的研究是一致的[11-13]。同时，本研究还发现，脓毒症死亡危险因素中的NT-proBNP 升高死亡风险最为显著，究其原因，可能是与脓毒症炎症反应导致器官功能损害，引起心脏舒张、收缩功能障碍，使NT-proBNP 水平升高有关。其次AT-Ⅲ降低在脓毒症死亡危险风险中也较为显著，推测可能与脓毒症病理生理过程中凝血系统与抗凝系统之间的失衡有关。有研究显示，在脓毒症患者中，AT-Ⅲ水平降低，可能是由于合成减少，中性粒细胞弹性酶降解增加，以及与凝血酶生成增加相关的消耗增加[14]。因此，针对脓毒症患者的治疗，应结合患者的AT-Ⅲ和NT-proBNP 水平，尽早给予相应干预措施，以改善预后。

SOFA 评分系统和一些血清学检测指标可用来评估脓毒症患者的预后。有研究显示，SOFA 评分对脓毒症患者ICU 死亡风险有预测作用[15]。除此之外，有报告指出，脓毒症患者AT-Ⅲ水平出现显著下降，且与其严重程度及预后相关[16]。 所谓AT-Ⅲ是一种由肝脏生成的单链糖蛋白，具有抗炎特性，可以与白细胞和淋巴细胞受体结合，阻断其与内皮细胞的相互作用，从而减轻局部炎症[17]。同时，NTproBNP 是一项监测心功能的敏感指标，其与心力衰竭程度具有相关性。相比于BNP，NT-proBNP 的半衰期较长，血浆浓度高，且利于临床检测，已得到广泛重视和应用[18]。近年来相关研究发现，NT-pro-BNP 可以作为危重症患者的病情评估及预后判断的指标[19]。然而，单一的血清学指标对于脓毒症的诊断及预后的价值是有限的，仍需通过结合其他病情评估方式以获得更有价值的参考信息。因此，通过结合多个血清学指标及SOFA 评分系统来评价脓毒症的预后，已成为当今研究的发展趋势。

本研究中，我们发现AT-Ⅲ和NT-proBNP 以及SOFA 评分的曲线AUC 分别为0.676、0.715、0.724，表明这三个指标水平可用于评估脓毒症患者的病情严重程度，以及对患者的预后情况作出预测。尽管AT-Ⅲ、NT-proBNP、SOFA 评分对于脓毒症患者预后有较好的预测作用，但是其AUC 值仍较低。那么，为了三者联合诊断对脓毒症患者预后有更好的判断作用，本研究评估了联合应用AT-Ⅲ、NT-proBNP 以及SOFA 评分对脓毒症患者死亡风险的预测效能。结果显示，AT-Ⅲ、NT-proBNP 联合SOFA 评分预测脓毒症患者预后的AUC 为0.8，其敏感度高达90.9%，高于三者单独预测AUC 值，分别为0.676、0.715、0.724。这说明了联合应用AT-Ⅲ和NT-proBNP 以及SOFA 评分在脓毒症患者的预后评估中具有更显著的应用价值。通过将生物标志物与器官功能评分相结合可以更准确地反映患者病情的严重程度，对预后做出更准确的预测。因此，临床上对脓毒症患者进行预后评估时，可积极开展AT-Ⅲ、NT-proBNP 水平检测，并联合SOFA 评分，对其病情进行准确判断，及时调整治疗方案，以达到有效改善患者预后的效果。此外，本研究由于来源于单一的医疗机构，纳入病例规模较小，研究结果存在局限性，因此需要多中心、更大样本量及更长持续时间的进一步研究，以获得更具代表性的结论。

综上，本研究148 例脓毒症患者中，中医证型分布依次是急性虚证、毒热证、血瘀证和腑气不通证。急性虚证、AT-Ⅲ降低、NT-proBNP 升高、SOFA 评分、男性是脓毒症患者预后不良的独立危险因素。联合应用AT-Ⅲ和NT-proBNP 以及SOFA 评分对于脓毒症患者预后的预测有较高价值，可以为临床医生制定和调整治疗方案提供有力的指导。