初始T1值及细胞外容积分数对心脏淀粉样变的诊断价值：Meta分析

王国辉，孟莉*，鲍海华，李文昕

0 引言

心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis, CA）是一种进行性浸润性疾病[1]，最常见的2 种类型是轻链淀粉样变性（1ight-chain amyloidosis, AL）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin-related amyloidosis, ATTR）。通常CA 患者早期的临床表现都是非特异性的[2-3]，随着疾病的进展，逐渐出现心脏收缩和舒张功能障碍、射血分数减低，最终导致难治性心力衰竭[4-6]。心内膜心肌活检是CA 的诊断金标准[7-8]，但由于该方法的有创性、患者接受程度差、心脏淀粉样蛋白斑片状的沉积致该方法的应用受到了限制[9]。欧洲心脏病协会建议，ATTR-CA通过无创性检查即可确诊；而对于AL-CA，在已经证实其他部位存在淀粉样变时，结合临床表现、心电图及影像学表现即可诊断[7,10]，因此，影像学检查在CA诊断中具有重要的价值。

基于心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance,CMR）的非对比增强纵向弛豫时间定量成像（T1 mapping）和细胞外容积分数（extracellular volume fraction, ECV）技术不仅能评价淀粉样蛋白在心肌内的负荷，还能比CMR 的延迟钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）更早发现心肌异常，动态观察疾病的发生发展过程，对CA 早期诊断及随访具有重要的临床意义[11]。BAGGIANO 等[12]研究发现当初始T1 值＞1 036 ms时，初始T1 值对CA 有98%阳性预测性。ECV 不仅能呈现淀粉样蛋白对心肌的浸润程度[13]，而且对CA具有较高的诊断价值[14]。

目前探讨初始T1值及ECV 对CA 诊断价值的相关研究较多[12,15-16]，但多以小样本、单中心为主，并且不同研究之间的扫描方案、设备及后处理软件具有较大差异，导致初始T1 值及ECV 对CA 的诊断作用尚未达成共识。本研究通过Meta分析方法检索已发表文献，评估初始T1值和ECV 在CA 诊断中的作用，以期为临床早期诊断CA提供依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略

检索数据库PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Wanfang Database、CBM、VIP 及CNKI，检索时间为自建库至2022 年12 月。检索策略以主题词和自由词相结合方式，并对纳入文献的参考文献进行手动搜索。

英 文 检 索 式 为（“amyloidosis” OR “cardiac amyloid” OR “systemic amyloid”） AND （“magnetic resonance imaging” OR “cardiovascular magnetic resonance” OR “CMR” OR “T1 mapping” OR“extracellular volume” OR “ECV”） AND （“heart” OR“cardiac”） AND （“diagnose” OR “diagnostic test” OR“sensitivity” OR “specificity”）；中文检索式为（“淀粉样变性”或“心脏淀粉样变”或“系统性淀粉样变性”）和（“磁共振成像”或“心脏磁共振”或“细胞外容积”或“非对比增强纵向弛豫时间定量成像”或“T1 mapping”）和（“诊断”或“敏感性”或“特异性”）和“心脏”。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究目的是初始T1值和（或）ECV对CA 进行诊断；（2）CA 的怀疑或诊断基于确认的全身性淀粉样变史和心脏受累的证据的临床史；（3）测量指标明确，可提供初始T1 值和（或）ECV 诊断CA的敏感度（sensitivity, Sen）、特异度（specificity, Spe）等参数；（4）文献类型为队列研究；（5）发表期刊上的具有完整分析研究的文献。完整的分析研究是指该文献具有明确的研究的目的和意义，研究过程，研究的对象、范围和方法等，研究结果及分析，讨论，结论等。

排除标准：综述、重复文章、会议摘要、案例报告、社论、评论、回复、专家共识、动物实验等文献。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名研究者单独完成文献筛选及资料提取，如遇分歧则通过协商决定。首先通过Endnote 软件排除重复文献，通过阅读文献题目、摘要排除不相关的文献，最后通过阅读文献全文选择纳入研究。对于部分无法提取全部数据的文献，尽量向原作者获取完整资料，若无法获得则排除。提取信息包括：（1）文献基本信息（第一作者、发表时间、研究类型、国家、病例数、性别、年龄、CA 类型、磁场强度、处理软件、心脏验证方式等）；（2）相关参数（初始T1 值及ECV 的截止值、Spe、Sen等）。

1.4 纳入研究的风险偏倚评价

应用Review Manager 5.3 软件根据QUADAS-2 量表对纳入研究进行偏倚风险评价[17]，对纳入研究的文献独立进行偏倚风险评估，如遇分歧则通过协商决定。评价主要内容有病例选择、诊断试验、诊断金标准、病例流程及进展情况，所有组成部分在偏倚风险方面都会被评估，根据相关的问题回答是、否或不确定，对应偏倚风险等级为低、高或不确定。

1.5 统计学分析

使用Meta disc 1.4 和Stata 16.0 软件进行Meta 分析。通过Spearman 相关系数及P值判断是否存在阈值效应，若P＜0.05 存在阈值效应。排除阈值效应后采用Cochran'Q 检验及不一致性指数（I2）评价各结局指标研究间的异质性，如果P＜0.05或I2≥50%，则认为存在异质性，分析探索异质性来源。计算合并效应量Sen、Spe、阳性似然比（positive likelihood ratio,PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio, NLR）、诊断比值比（diagnostic odds ratio, DOR），绘制综合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic,SROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve,AUC）及其95%置信区间（confidence interval,CI）；根据AUC 值评价诊断方法的价值，当AUC＞0.9 时表示其诊断准确性较高。以Deek's 漏斗图评估发表偏倚。通过敏感性分析评估结果的稳健性。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得相关文献3 114 篇，通过逐步筛选后，共纳入文献12 篇[12,15-16,18-26]，患者1 045 例，文献筛选流程及结果见图1，纳入文献基本特征见表1。其中中文文献2 篇[25-26]，英文文献10 篇[12,15-16,18-24]；与初始T1值相关4篇[20,22-23,25]，与ECV相关3篇[18-19,21]，与初始T1 值 和ECV 两 者 都 相 关 的5 篇[12,15-16,24,26]；有5 篇[15-16,18,22,26]研 究 对 象 为 AL-CA，2 篇[21,24]为ATTR-CA，4 篇[12,19-20,23]同时包括AL 型及ATTR 型，另外1 篇[25]未对CA 进行分型；初始T1 值及ECV 诊断CA的特征资料见表2和表3。

表1 文献基本资料Tab.1 The basic data in studies included

表2 初始T1值诊断CA的特征资料Tab.2 The characteristics of Native T1 diagnostic CA

表3 ECV诊断CA的特征资料Tab.3 The characteristics of ECV diagnostic CA

图1 文献筛选流程图。Fig.1 Flowchart of literature screening.

2.2 发表偏倚分析

纳入研究质量评价结果见图2，根据纳入的病例是否具有连续性，2 篇文献被认为有较高偏倚风险，3 篇文献被认为不确定偏倚风险；根据试验的结果判读是否是在不知晓金标准试验结果的情况下进行的，2 篇文献被认为有较高偏倚风险，10 篇文献被认为不确定偏倚风险；根据所有的病例是否都纳入了分析，5 篇文献认为有较高偏倚风险；其余文献均认为具有低偏倚风险。

图2 文献质量评价图。2A：单个文献评价图；2B：总结图。Fig.2 Risk bias assessment for included studies.2A: Single literature evaluation chart; 2B: Summary.

2.3 Meta分析结果

2.3.1 异质性检验

Spearman 相关分析显示初始T1 值和ECV 诊断CA 的P值分别为0.154、0.670，提示均不存在阈值效应。结果显示，初始T1 值的Sen（I2=41.88%；P=0.090）和Spe（I2=63.84%；P＜0.001）、ECV 的Sen（I2=82.41%；P＜0.001）和Spe（I2=61.30%；P=0.010）差异有统计学意义，采用随机效应模型合并各效应值，并绘制SROC曲线。

2.3.2 诊断价值

初始T1 值诊断CA 的Sen合并、Spe合并、PLR合并、NLR合并、DOR合并、AUC 分别为86%（95%CI：82%～89%）、86%（95%CI：80%～91%）、6.2（95%CI：4.2～9.3）、0.16（95%CI：0.12～0.22）、38（95%CI：19～75）、0.92（95%CI：0.90～0.94）；ECV诊断CA的合并Sen合并、Spe合并、PLR合并、NLR合并、DOR合并、AUC 分别为90%（95%CI：83%～94%）、90%（95%CI：83%～94%）、8.8（95%CI：5.3～14.6）、0.11（95%CI：0.07～0.19）、79（95%CI：38～162）、0.95（95%CI：0.93～0.97），见图3、4。

图3 初始T1值（3A）与ECV（3B）诊断CA的森林图。ECV：细胞外容积分数；CA：心脏淀粉样变性。Fig.3 Coupled forest plots of native T1 (3A) and ECV (3B) value diagnostic CA.ECV: extracellular volume fraction; CA: cardiac amyloidosis.

图4 初始T1 值（4A）与ECV（4B）诊断CA 的SROC 曲线。ECV：细胞外容积分数；CA：心脏淀粉样变性；SROC：综合受试者工作特征。Fig.4 SROC curve for the diagnositic performance of native T1 (4A)and ECV (4B) for CA.ECV: extracellular volume fraction; CA: Cardiac amyloidosis; SROC: summary receiver operating characteristic.

2.4 发表偏倚

采用Stata 16.0 软件绘制Deek's 漏斗图进行发表偏倚分析，结果显示，初始T1 值和ECV 的P值分别为0.720、0.260，结果没有统计学意义，表明发表偏倚存在可能性较小，见图5。

图5 初始T1 值（5A）与ECV（5B）发表偏倚评价Deek's 漏斗图。ECV：细胞外容积分数。Fig.5 Deek's funnel plot to evaluate publication bias of Native T1 (5A)and ECV (5B).ECV: extracellular volume fraction.

2.5 敏感性分析

通过逐一剔除单个文献的方法进行汇总分析，初始T1 值及ECV 的Meta 分析结果较前无明显变化，提示本研究结果较稳健。见图6。

图6 初始T1值（6A）与ECV（6B）的敏感性分析。ECV：细胞外容积分数。Fig.6 Sensitivity analysis of native T1 (6A) and ECV (6B).ECV:extracellular volume fraction.

3 讨论

本研究采用Meta 分析方法评估初始T1 值及ECV 对CA 的诊断价值，结果表明，在诊断CA 的Sen和Spe 方面，初始T1 值与其他模式具有可比性，而ECV诊断CA可以提高准确性，并提供额外的疾病特征，可以为CA 患者制订治疗策略提供参考。与之前的研究相比，本研究同时检索了中英文数据库，纳入的文献相对更多、更全面，并进一步证明了初始T1值和ECV对早期诊断CA的重要性。

3.1 CMR诊断CA的价值分析

CA 患者预后较差，AL-CA 和ATTR-CA 中位生存期分别为5～73、20～66个月[27-28]，所以检测和量化心肌淀粉样蛋白浸润和心肌反应是诊断疾病的重要步骤。CMR 能够实现无创心脏可视化，精确识别淀粉样变蛋白沉积的部位、范围及程度[29]，同时还可以对CA进行分型，分析预后及危险因素[30]。LGE是诊断淀粉样变可能累及心脏的有效方法[31]，以往CMR在CA患者中应用的Meta 分析多集中于LGE，但是LGE 分布模式异常对早期CA 患者的提示作用稍弱。T1 mapping技术能以非侵入性方式检测心肌病理学的细微变化[32]，能在不使用对比剂时定量评价心肌组织学特征，避免患者肾功能的恶化[11]。KARAMITSOS等[22]研究表明，虽然初始T1 值对间质改变没有较高的Spe，但与健康对照组相比，即使是无心脏病变证据的全身性淀粉样变患者的初始T1值也显著升高。研究[33]发现，ECV 可量化LGE 上看不到的心肌的变化，ECV可早于LGE或其他CMR模式出现变化前在CA的早期出现改变，所以可通过监测ECV 的增加来识别CA 早期。ECV 也能比同期的初始T1 值更准确地反映心肌细胞外间质的异常[8,34]，可以作为诊断、疾病监测和预后的早期标志物。本研究结果表明初始T1 值和ECV 的Sen合并、Spe合并分别为86%、86%和90%、90%，与PAN等[35]研究结果一致，提示初始T1值及ECV 对CA 均具有良好的诊断价值，并且诊断CA的真阳性率较高，但结果为阴性时不能排除CA。此外，在许多疑似淀粉样蛋白的患者中，仅需要评估初始T1值就可以简化CA的诊断，可以避免使用钆对比剂，以保护患者肾脏功能。但相对于初始T1值，ECV的诊断效能更高，这与MARTINEZ-NAHARRO 等[24]研究结果一致，考虑可能原因为：初始T1值代表组织细胞和细胞外容积的混合信号，不同的磁场强度、扫描设备、扫描方案、后处理软件等对初始T1值都有较大的影响，所以难以准确定量。

3.2 本研究局限性

本研究局限性：（1）本研究纳入文献异质性较高，但由于CA 的诊断标准、分组类型及提取数据软件的不统一，目前无法根据某一标准进行亚组分析探讨异质性来源；（2）纳入文献多为国外单中心研究，缺乏大样本量、多中心研究，这可能是异质性来源；（3）纳入文献中提取数据软件不统一，可能导致选择偏移。期望在后期的研究中可以纳入更多病例、尽可能使用相同的后处理软件，从而提高纳入研究的同质性。

4 结论

综上所述，初始T1 值和ECV 可以无创性评估CA 患者的心肌组织学特征，对早期CA 具有较高的诊断价值，可作为疑似心脏淀粉样变患者常规筛查手段，具有良好的应用价值。此外上述结论还需要更多高质量、大样本研究予以验证。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：孟莉设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；王国辉起草和撰写稿件，获取、分析和解释本研究的数据；李文昕、鲍海华获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；鲍海华获得了青海省省级临床重点专科建设项目资助；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。