右美托咪定联合乌司他丁对心肺转流下瓣膜置换术病人的脑保护作用

殷凤伟,欧 毅,王南海,刘 刚

(蚌埠医科大学第一附属医院 麻醉科,安徽 蚌埠 233004)

近年来,随着麻醉技术和心脏外科水平的提高,心脏手术并发症及死亡率明显减少,但心肺转流(CPB)心脏手术常常引起不同程度的脑损伤,严重影响病人的预后,包括脑卒中和亚临床脑损伤[1]。亚临床脑损伤包括无症状脑梗死和术后认知功能障碍。有研究[2]表明,在体外循环心脏手术后,33%～83%的病人会发生术后认知功能障碍。如何加强围手术期脑保护,缩短住院时间,促进病人术后恢复不仅仅是心脏外科医生面临的难题,更是麻醉科医生关注的焦点。盐酸右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种高度选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂,研究表明DEX可降低交感神经活性,降低脑代谢率,抑制神经细胞凋亡[3];乌司他丁(ulinastatin,UTL)是一种兼有减轻炎症反应和保护器官功能的非特异性蛋白酶抑制剂,可以减轻缺血再灌注损伤。以前的研究[4-5]证实,DEX和UTL单独应用对体外循环下行心脏瓣膜置换术的病人均具有一定脑保护作用,但两种药物联合使用能否发挥协同作用进一步地保护病人的脑功能目前缺乏研究。本研究中将DEX和UTL联合应用于CPB行心脏瓣膜置换术的病人,探讨其脑保护作用,旨在为临床合理用药提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年5月至2021年5月在蚌埠医科大学第一附属医院择期行CPB下瓣膜置换术的心脏瓣膜病病人80例,年龄45～70岁,BMI 18～30 kg/m2,ASAⅡ～Ⅲ级,无精神病史、听力障碍、语言障碍,左心室射血分数均≥50%,简易智力量表(MMSE)评分>25分,无肝、肾等重要器官功能障碍等。排除标准:(1)急性或进展性心肌梗死、左心室射血分数(LVEF)<45%的病史;(2)术前有肝肾功能不全、外周血管疾病、糖尿病或动脉高血压病史;(3)术后苏醒拔管延迟及二次剖胸探查止血等病史。该研究由蚌埠医科大学第一附属医院医学研究伦理委员会审查批准(编号2020KY106),病人及家属均签署知情同意书,病人对分组情况并不知情,采用随机数字表法将病人分为4组:0.9%氯化钠溶液组(N组)、DEX组(D组)、UTL组(U组)、DEX联合UTL组(D+U组),每组20例。4组病人在性别、年龄、BMI、LVEF、体外循环及主动脉阻断时间上比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1),具有可比性。

表1 4组病人一般资料的比较

1.2 麻醉方法

入室后开放静脉,常规监测,同时将脑氧监测传感器置于病人双侧额头以监测脑氧饱和度(rSO2)。给予咪唑安定、依托咪酯、舒芬太尼、罗库溴铵诱导插管,机械通气。全麻后在超声引导下行右侧颈内静脉逆行插管,确保中心静脉导管前端位于颈静脉球部,麻醉维持均采用1%～2%的七氟烷、2～4 mg·kg-1·h-1丙泊酚、8～10 mg/h顺式阿曲库铵和0.4～1.0 μg·kg-1·h-1舒芬太尼维持合理麻醉水平。Narcotrend仪监测麻醉深度,麻醉深度维持在D2～E1水平。术中注意控制输液,可静脉输注晶体液、胶体液及相关血液制品以保持合适的血容量,并适当给予去甲肾上腺素、多巴胺和硝酸甘油等血管活性药物,以纠正病人血流动力学失衡。采用乳酸林格液、复方电解质液等晶体液和血浆、白蛋白等胶体液预充体外循环管道。全部病人均采用提供连续血流的非搏动性体外循环灌注技术,设定泵流量2.0～2.4 L·min-1·m-2,维持平均动脉搏动压在50～ 80 mmHg范围内波动,术中Hct保持在20%以上,根据血气结果维持机体电解质及酸碱平衡[6]。

1.3 实验药物

D组诱导前开始泵入DEX(江苏恒瑞医药股份有限公司),负荷剂量1.0 μg/kg(设置时间15 min),维持剂量0.4 μg·kg-1·h-1输注,直至术毕 。U组麻醉诱导后即刻静脉注射UTL(天普药业)20 000 U/kg。D+U组2种药物使用方法同上。N组予以等量的0.9%氯化钠溶液。

1.4 观察指标

(1)在4组病人麻醉诱导后CPB前(T1)、升主动脉开放(T2)、 停机(T3)、术毕6 h(T4)时采集桡动脉和颈静脉球部血各1 mL。用血气分析仪(SIEMENS RAPIDPoint500)测定相关指标如颈内静脉血氧饱和度(SjvO2),按照FICK[7]公式计算出动脉-颈内静脉血氧含量差(Da-jvO2)和脑氧摄取率(CERO2)。脑氧监测仪分别记录4个时间点rSO2,取双侧rSO2平均值。(2)于 T1～T4,手术结束24 h(T5)时经右颈内静脉逆行插管采集颈静脉球部血(每个时间点2 mL)。标本收集在普通试管中,室温下用离心机在1 800 g下离心10 min,-70 ℃保存直至分析。根据制造商的说明,使用商用ELISA试剂盒,ELISA法测定血清S-100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的浓度。(3)采用简易智能量表( MMSE) 和意识模糊评估法(CAM)评价4组病人术后1周内的认知功能。术后第7天(T6)时,与术前1 d(T0)相比,MMSE评分越低,表明术后神经认知功能越差。采用CAM法统计术后1周内4组病人谵妄发生的例数[8]。CAM针对谵妄的4个特征分别对应4个条目:①急性起病或精神状态的波动性改变;②注意力集中困难;③思维混乱;④意识状态的改变。诊断要求必须满足①和②,并且至少满足③或④其中1条。

1.5 统计学方法

采用方差分析、SNK-q检验和χ2检验。

2 结果

2.1 4组病人血气指标及rSO2值比较

T1、T4时,4组病人SjvO2、Da-jvO2、CERO2及rSO2差异均无统计学意义(P>0.05)。T2时,与T1相比,4组病人SjvO2显著升高,而Da-jvO2、CERO2及rSO2显著降低(P<0.05)。T2～T3时,与N组相比较,D组、U组、D+U组的SjvO2明显升高,Da-jvO2、CERO2明显降低(P<0.05～P<0.01);与D组相比,D+U组的SjvO2明显升高,而Da-jvO2、CERO2明显降低(P<0.01);与U组相比,D+U组的SjvO2明显升高,而Da-jvO2、CERO2明显降低(P<0.05)。T2时,与N组相比,D组、U组、D+U组的rSO2明显升高(P<0.01);与D组相比,D+U组的rSO2明显升高(P<0.05),与U组相比,D+U组的rSO2明显升高(P<0.05)(见表2)。

表2 4组病人血气指标及rSO2值比较

2.2 4组病人血清中NSE、S-100β、TNF-α、IL-6水平比较

T1时,4组病人NSE、S-100β蛋白、IL-6及TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。T2～T4时,与T1相比,4组病人NSE、S-100蛋白、IL-6及TNF-α水平显著升高(P<0.01);与N组相比,D组、U组、D+U组的NSE、S-100β、IL-6、TNF-α水平显著降低(P<0.01);与D组相比,D+U组的NSE、S-100β、IL-6、TNF-α水平显著降低(P<0.05～P<0.01);与U组相比,D+U组的NSE、S-100β、IL-6、TNF-α水平显著降低(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 4组病人血清中NSE、S-100β、TNF-α、IL-6水平比较

2.3 4组病人MMSE评分和谵妄发生率比较

T0时,4组病人MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。T6时,与N组相比,D组、U组、D+U组MMSE评分增高(P<0.01);与D组相比,D+U组MMSE评分增高(P<0.01);与U组相比,D+U组MMSE评分增高(P<0.01)。T6时,与N组相比,D组和U组谵妄发生率差异无统计学意义,而D+U组术后1周内谵妄发生率降低(P<0.01);与D组相比,D+U组谵妄发生率降低(P<0.05);与U组相比,D+U组谵妄发生率降低,但差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 4组病人MMSE评分和谵妄发生率比较

3 讨论

体外循环是心脏大血管手术的主要技术,CPB下心脏瓣膜置换术可以提高多种心脏瓣膜疾病的治愈率。CPB过程中血液与体外循环装置内表面接触后,补体系统被激活,进而刺激促炎细胞因子的释放,从而影响炎症反应[9]。转机期间脑血流持续性灌注不足以及复温心脏复跳后的脑组织缺血再灌注也是术后脑损伤的重要原因[10]。因此,如何减少体外循环期间炎症反应和低血流灌注,更好地进行脑保护,从而改善心脏瓣膜置换病人的预后显得尤为重要。SjvO2、Da-jvO2、CERO2和rSO2是临床工作中常用于监测脑氧代谢的指标。SjvO2、Da-jvO2和CERO2共同反映整体脑氧供需平衡,这对于准确评估全脑血流和代谢非常重要。其中SjvO2正常范围为54%～75%,SjvO2升高说明脑氧摄取降低或脑血流增加,而Da-jvO2和CERO2反映脑血流量和脑耗氧量之间的关系,即氧平衡,Da-jvO2和 CERO2升高,说明脑氧摄取水平升高,脑血流相对脑耗氧量存在不足[11]。rSO2监测利用光谱学原理,通过在微血管水平上测定氧合血红蛋白与总血红蛋白的比率,在脑组织中产生混合血氧饱和度水平,rSO2的正常范围被认为是60%～80%[12]。本研究中,与T1相比,4组病人T2时SjvO2显著升高,而Da-jvO2、CERO2及rSO2显著降低,说明CPB期间随着病人体温的降低,4组病人脑氧代谢率降低,脑耗氧减少。NSE、S-100β 蛋白在正常人血清中含量极低,当神经细胞受损或血脑屏障通透性增加时,可检测到血清NSE和S-100β蛋白异常升高,其水平可以反映脑损伤的程度[13]。在体外循环下,CPB被认为是引起围术期神经认知障碍(PND)的重要因素之一。其原因是CPB后可释放大量炎症因子,脑组织中致炎因子如IL-6和TNF-α水平的升高会增加血脑屏障的通透性,引发脑内炎症反应或直接损伤神经元,导致大脑中的自身免疫反应,从而可能加剧神经崩溃和神经元损伤[14]。本研究中,T2～T4时,4组病人NSE、S-100β蛋白、IL-6及TNF-α均较 T1时显著升高,说明在CPB期间,虽然采取了低温的脑保护方法,但是病人仍然发生了一定程度的脑损伤。4组病人的NSE、S-100β蛋白、IL-6及TNF-α水平在CPB后均开始上升,其中NSE和S-100β蛋白在术后6 h(T4)达到高峰,IL-6和TNF-α在CPB停机(T3)时达到高峰,且所有指标在体外循环 24 h (T5)后降低至接近体外循环前(T1)水平,说明脑损伤主要因体外循环而引起,且为可逆性。

DEX是一种新型的2-肾上腺素能受体激动剂(α2-AR),主要作用于脑和脊髓中的α2-肾上腺素能受体,具有抗炎、抑制神经细胞凋亡、降低交感神经活性等作用。XIONG等[15]研究发现CPB下炎症因子激活JAK2/STAT3通路,而DEX可通过抑制JAK2-STAT3通路发挥强大的抗炎作用,从而在体外循环中产生脑保护作用。除炎症反应外,细胞凋亡还可能导致脑损伤,Bcl-2家族主要由抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-x/L)和促凋亡蛋白(Bax、Bad等)组成,它们相互作用以调节细胞凋亡,而右旋美托咪啶预处理可增强抗凋亡的Bcl-2,减少促凋亡Bax 的表达来抑制CPB期间神经细胞的凋亡[16]。UTL是一种从健康成年男性尿液中分离纯化的尿胰蛋白酶抑制剂,可通过稳定溶酶体膜来抑制多种蛋白酶作用、炎性细胞因子的产生和水解酶的溢出,已被证明具有减轻炎症反应和保护器官功能的作用。

本研究显示,T2时,D+U组病人rSO2较D组、U组显著升高,说明DEX联合UTL可通过进一步提高转机期间的rSO2来改善脑缺血缺氧的症状。T2～T3时,与D组、U组相比,D+U组SjvO2明显升高,Da-jvO2、CERO2明显降低,提示DEX联合UTL可共同降低CPB期间急性应激反应,进一步降低脑氧摄取率和脑耗氧量,显著改善脑氧供应,有效维持了瓣膜置换术病人体外循环期间的脑氧供需平衡。T2～T4时,与N组相比,D组的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β水平降低,说明DEX既能抑制CPB期间炎症反应,降低炎性因子IL-6、TNF-α水平,又能通过抑制神经细胞凋亡降低脑损伤标志物NSE、S-100β的产生。与N组相比,U组的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β水平降低,说明UTL可以抑制全身炎症反应,减少脑内神经元凋亡,原因可能是UTL降低体外循环中性粒细胞 NF-κB 的活性,抑制 TNF-α和IL-6的表达,与文献[17]研究结果相符。本研究还显示与N组、D组相比,D+U组术后1周MMSE评分增高,术后谵妄发生率降低,分析其原因可能是两种药物在改善脑血流、减轻急性炎症反应综合征、降低术后谵妄等方面有协同作用。其中,与U组相比,D+U组术后1周的谵妄发生率差异并无统计学意义,原因可能是病例过少或者UTL剂量影响,仍有待进一步研究。

本研究评价DEX联合UTL对心脏手术病人脑保护的影响。结果发现,与其他组比较,联合用药后NSE、S-100及炎症因子IL-6、TNF-α水平明显降低,脑氧代谢显著改善,术后1周谵妄发生率呈下降趋势。提示DEX和UTL联合应用更有利于心脏瓣膜手术病人PND的转归,具有一定的脑保护作用。