β 内啡肽、环氧合酶-2、多巴胺受体D2在右向左分流合并有先兆偏头痛患者血清中的表达及其与焦虑状况的关联性

郑 瑶 王宝月 贾琳楠 曲海丽 孙 晖

吉林省一汽总医院电诊科，吉林长春 130013

偏头痛是较为常见的一种原发性头痛，头痛表现以偏侧为主，持续时间为4～72 h，伴或不伴恶心、呕吐，严重威胁患者身心健康。目前，该病的具体发病机制仍存在不少的争议，有关学说包括三叉神经血管、炎症介质、遗传基因与右向左分流（right to left shunt，RLS）学说等。随着近年来有关研究的持续深入，越来越多的学者开始重视RLS 在偏头痛发生、发展过程中的具体作用[1]。β 内啡肽（β-endorphins，β-EP）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、多巴胺受体D2（dopamine receptor D2，DRD2）是临床上的重要生化指标，三者可能介导了机体疼痛的调控过程，然而关于其是否参与了偏头痛患者RLS、与RLS 分流量大小是否存在相关性尚不得而知，临床也鲜见三者与RLS偏头痛相关性的研究报道。另有研究发现，偏头痛与焦虑密切相关[2]。但鲜见关于β-EP、COX-2、DRD2与偏头痛患者焦虑状况相关性的研究。鉴于此，本研究分析β-EP、COX-2、DRD2在RLS 合并有先兆偏头痛患者血清中的表达趋势及与焦虑状况的关联性，以期为患者的防治提供新的靶点与思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年7 月至2023 年7 月吉林省一汽总医院收治的214 例存在RLS 的有先兆偏头痛患者，记作RLS 偏头痛组，将其根据检查结果分为少、中、大量RLS 偏头痛组，分别为90、46、78 例。其中少量RLS 偏头痛组男49 例，女41 例；年龄18～54 岁，平均（31.28±3.51）岁；体重指数17～32 kg/m2，平均（23.20±1.61）kg/m2；接受文化教育年限6～16 年，平均（9.18±1.60）年；病程1～10 年，平均（3.22±0.34）年。中量RLS 偏头痛组男28 例，女18 例；年龄18～55岁，平均（31.23±3.49）岁；体重指数17～32 kg/m2，平均（23.15±1.57）kg/m2；接受文化教育年限6～16 年，平均（9.12±1.62）年；病程1～11 年，平均（3.26±0.38）年。大量RLS 偏头痛组男46 例，女32 例；年龄18～57岁，平均（31.65±2.37）岁；体重指数18～32 kg/m2，平均（23.30±1.59）kg/m2；接受文化教育年限6～16年，平均（9.20±1.64）年；病程1～12 年，平均（3.15±0.30）年。另取无RLS 的有先兆偏头痛患者50 例作为对照组，其中男32 例，女18 例；年龄19～55 岁，平均（31.09±3.52）岁；体重指数18～32 kg/m2，平均（23.34±1.62）kg/m2；接受文化教育年限6～16 年，平均（9.19±1.65）年。四组性别、年龄、体重指数及接受文化教育年限比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。诊断标准：研究对象符合国际头痛分类标准第三版中所制订的诊断标准[3]。纳入标准：①符合诊断标准；②年龄18～55岁。排除标准：①经颅超声证实有严重颅内外大血管狭窄或阻塞；②合并严重心、肺、肾、肝功能受损；③伴有全身严重内科疾病；④合并其他原发性头痛；⑤伴有精神障碍或无法配合检查。本研究经吉林省一汽总医院科教科伦理审查并批准。

1.2 研究方法及观察指标

1.2.1 右心超声造影与经颅多普勒发泡试验同步联合试验 有关操作由医院2 名经验丰富超声科医师完成。首先协助受试者取左侧卧位，右心超声造影检查前开展经胸超声心动图检查，明确房间隔细窄的斜行过隔分流束情况。取探头放置在受试者左侧心尖部，显示心尖四腔心切面。经颅多普勒超声选择单通道双深度，佩戴头套通过右侧颞窗观察右侧大脑中动脉，调整参数获得满意信号，打开经颅多普勒超声微栓子信号监测软件，分别选择静息状态及Valsalva 动作下，由2 名医师同时观察，将经胸超声心动图四腔心切面左心在3～5 个心动周期内有微泡显示或经颅多普勒中大脑中动脉10 s 内出现首个微栓子信号作为RLS阳性标准。

1.2.2 RLS 分级 参考《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》[4]相关标准。①无分流：无微泡信号；②少量分流：1～20 个微泡信号；③中量分流：＞20 个微泡信号，尚未形成雨帘状；④大量分流：雨帘状分流，无法精确计算的大量微泡信号。

1.2.3 血清β-EP、COX-2、DRD2检测 抽取研究对象晨起进食前肘静脉血5 ml，以10 cm 的离心半径，进行20min 转速为3500r/min 的离心处理。采集上层血清，保存至低温冰箱中备用。保存过程中若出现沉淀，则需再次离心。选用酶联免疫吸附试验检测β-EP、COX-2、DRD2水平，有关操作严格按照试剂盒说明书完成。β-EP、COX-2、DRD2试剂盒均购自武汉基因美生物科技有限公司（货号：20230103、20230101、20230106）。

1.2.4 焦虑评估 借助焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）评估研究对象的焦虑情况，量表内容共有20 项，其中15 项正向评分，5 项反向评分，每项分值为1～4 分，总粗分为20～80 分[5]。标准总分=总粗分×1.25，取整数部分。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；多组计量资料比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q 检验。计数资料采用例数表示，比较采用χ2检验。采用Spearman 相关系数分析相关性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RLS 偏头痛组与对照组血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 评分比较

RLS 偏头痛组血清β-EP、DRD2水平均低于对照组，COX-2 水平及SAS 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 RLS 偏头痛组与对照组血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 评分比较（）

表1 RLS 偏头痛组与对照组血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 评分比较（）

注 RLS：右向左分流；β-EP：β 内啡肽；COX-2：环氧合酶-2；DRD2：多巴胺受体D2；SAS：焦虑自评量表。

2.2 少、中、大量RLS 偏头痛组血清β-EP、COX-2、DRD2 水平与SAS 评分比较

中、大量RLS 偏头痛组血清β-EP、DRD2水平低于少量RLS 偏头痛组，大量RLS 偏头痛组低于中量RLS 偏头痛组，差异有统计学意义（P＜0.05）。中、大量RLS 偏头痛组血清COX-2 水平、SAS 评分高于少量RLS 偏头痛组，大量RLS 偏头痛组高于中量RLS偏头痛组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 少、中、大量RLS 偏头痛组血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 评分比较（）

表2 少、中、大量RLS 偏头痛组血清β-EP、COX-2、DRD2 水平及SAS 评分比较（）

注 与少量RLS 偏头痛组比较，aP＜0.05；与中量RLS 偏头痛组比较，bP＜0.05。RLS：右向左分流；β-EP：β 内啡肽；COX-2：环氧合酶-2；DRD2：多巴胺受体D2；SAS：焦虑自评量表。

2.3 RLS 偏头痛组患者血清β-EP、COX-2、DRD2 水平与RLS 分级、SAS 评分的相关性分析

RLS 偏头痛组患者血清β-EP、DRD2水平与RLS分级、SAS 评分呈负相关（rs＜0，P＜0.05），血清COX-2水平与RLS 分级、SAS 评分呈正相关（rs＞0，P＜0.05）。见表3。

3 讨论

RLS 主要是指心脏左右心房、心室之间或体循环与肺循环之间存在潜在异常通道。当右心系统压力高于左心系统压力时，血液会通过潜在通道表现为RLS。近年来，偏头痛与RLS 的关联性广受研究者的关注，已有学者经过研究发现，RLS 是导致偏头痛的危险因素[6-7]。目前RLS 和偏头痛之间的机制仍存在争议，可能与下述2 种机制有关：①部分可诱发偏头痛的血管活性物质经由RLS 可直接对三叉神经血管系统造成刺激，最终导致偏头痛[8-9]。②静脉血液通过RLS 易发生缺氧或形成血栓，进而使得亚临床脑缺血与栓塞的出现，进一步导致偏头痛的发生[10-11]。β-EP 是广泛分布于中枢神经系统的内源性阿片肽类之一，与偏头痛密切相关[12-13]。COX-2 属于花生四烯酸代谢而来的一种限速酶，在组织损伤及炎症反应时往往存在异常表达[14-15]。多巴胺属于中枢神经系统关键性递质，广泛分布于人类中脑黑质、纹状体及脊髓中，介导了神经功能及精神活动等的调节，已有研究证实多巴胺受体参与了疼痛调控[16-17]。

本研究结果显示，RLS 偏头痛组血清β-EP、DRD2水平均低于对照组，而COX-2 水平、SAS 评分高于对照组。这提示β-EP、COX-2、DRD2在偏头痛患者血清中存在异常表达，可能参与了偏头痛的发生。考虑原因，β-EP 广泛存在于垂体中，属于机体镇痛系统的关键性组成部分之一，其镇痛效应明显，可抑制痛觉的丘脑传导，当其表达降低时，其对痛觉的抑制作用相应减弱，从而可能引起痛觉过敏，最终导致偏头痛的发生[18-19]。COX 在正常器官及组织细胞中广泛存在，可促进维持正常生理功能前列腺素（prostaglandin，PG）的合成，介导了多种炎症、损伤的病理过程。相关研究表明，PGI2与PGE2可通过异常激活三叉神经血管系统，进而介导疼痛机制神经敏化与疼痛信号传导过程，于偏头痛发生、发展过程中起着关键性作用[20-21]。而COX-2 作为人体合成PG 的关键酶，可能在伤害性应激状态下出现异常表达，参与了神经源性炎症，间接参与了疼痛传递过程[22-23]。DRD2可通过和Gi 蛋白耦合，进而对腺苷酸环化酶活性产生抑制作用，导致细胞内环磷酸腺苷含量的减少，同时和细胞内其他第二信使系统相关联，促进钾通道的活化，并抑制钙通道，进而抑制神经元活动，间接参与疼痛调控过程[24-25]。

少、中、大量RLS 偏头痛组患者血清β-EP、DRD2水平呈降低趋势，而血清COX-2 水平与SAS 评分均呈升高趋势，提示上述3 项血清指标在RLS 合并有先兆偏头痛患者中发挥着至关重要的作用，且与RLS分级密切相关。究其原因，RLS 偏头痛患者的脑血流自动调节功能异常程度较为明显，RLS 分流量越大，脑血流自动调节功能受损越严重，从而使得β-EP、COX-2、DRD2异常表达幅度增加。另外，本研究相关性分析发现，RLS 合并有先兆偏头痛患者血清β-EP、DRD2水平与SAS 评分均呈负相关，而COX-2 水平与SAS 评分呈正相关。SAS 评分是目前临床上广泛用以评估焦虑程度的可靠工具，其分值越高预示焦虑程度越严重。这提示β-EP、COX-2、DRD2表达与RLS 偏头痛患者焦虑有关。分析原因，可能是偏头痛与焦虑存在相似的解剖部位和神经递质变化，痛觉信号可能投射于多个中枢部位，进而导致复杂精神心理与情感反应的变化，促进焦虑发生、发展，且二者相互影响，并形成恶性循环。

综上所述，血清β-EP、COX-2、DRD2与RLS 合并有先兆偏头痛患者RLS 分级相关，随着血清β-EP、DRD2水平的降低及COX-2 水平的升高，患者焦虑程度加重。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。