中药干预心肌能量代谢重编程防治心衰的研究进展*

边晓红 刘晓娜 冯利民△

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250）

心力衰竭严重威胁人类的生命和健康，是全球关注的健康问题。据统计，心力衰竭患病率呈上升趋势。在全球范围，心力衰竭威胁着约6 430 万人的健康［1］。因此，心力衰竭的预防与治疗一直是医学研究领域的核心问题。近年来研究发现，心肌细胞中广泛存在代谢重编程现象，以满足心肌细胞增殖与能量供给的需求，主要表现包括糖代谢以有氧糖酵解为主、氨基酸代谢异常、脂肪酸从头合成等，可促进心力衰竭等相关心血管疾病的产生及发展。以心肌细胞代谢重编程为主要靶点，或为心力衰竭的预防和治疗提供新的研究视角。与西药相比，中药具有多靶点、多成分、毒副作用小的特点，在心力衰竭治疗方面具有独特的优势。随着中药防治心力衰竭研究的日益深入，已发现多种中药成分及复方在干预代谢重编程防治心力衰竭方面具有一定作用。

1 心肌能量代谢重编程概述

心脏是高能耗器官，心肌细胞正常的能量代谢是维持细胞活力和心脏泵功能的重要基础。能量代谢障碍引起的心肌能量重构能够促进心肌细胞凋亡而进展为心肌结构重构，进而影响心肌的舒缩功能。因此，高效、充足和持续的能量供应对于保证心脏的正常功能和确保血液泵送至全身至关重要。当冠状动脉血流不足时会发生心肌缺血，这不仅诱导心肌细胞凋亡等损伤，还会促使心肌细胞和身体的新陈代谢改变和能量供应减少，进而影响心肌底物和氧气的输送。与此同时，为了应对慢性应激，心肌细胞发生病理性肥大，心脏也会产生能量代谢重编程，在继发的结构重构中发挥重要作用［2］。心脏能量代谢由3 个相互关联的部分组成：底物利用和转移、氧化磷酸化、以及肌原纤维的ATP转移和利用。这些成分的破坏或解偶联可能导致心脏能量代谢紊乱。衰竭的心脏会经历广泛的代谢重塑，包括脂肪酸氧化、糖酵解代谢途径等［3］。这些能量代谢途径的病理变化与信号传导受损以及能量和氧化还原稳态的改变密切相关。能量代谢途径发生病理变化的同时也会进一步导致心脏收缩功能障碍。代谢网络的这些复杂变化，尤其是在心力衰竭的晚期阶段，是对血流动力学应激的初级和代偿性反应以及与心功能障碍相关的适应性和适应不良心肌重塑的累积结果。因此，通过运用更加高效的心肌能量底物来改善心脏能量代谢，改善心功能的异常及结构的重塑，这将成为防治心力衰竭的有效策略。

2 心肌能量代谢重编程的中医学认识

中医学中本无心力衰竭的病名。《金匮要略》载“水停心下，甚者则悸，微者短气”“心水者，其身重而少气”。是以“心水”来记载心衰。在《备急千金要方》载“心衰则伏”。则提出“心衰”之名。根据其症状，可将心衰归属于中医学的“心水”“心衰”“悬饮”“水肿”等范畴［4］。在病因方面，心衰乃因外邪侵袭、劳倦内伤、饮食及七情所伤、脏腑失调等所致。《素问》有“百病生于气也”的记载，这里“气”指全身气机，对于心衰而言为心气败坏。中医学理论认为，人体内部不断发生着形气转化、气机升降出入等气化活动，“气化”的实质是机体内稳态的自稳调节机制［5］。气化活动参与人体新陈代谢，主要体现在物质的合成和分解、物质与能量的转化、能量的储存与供应等方面，气化失司引起心肌能量代谢重编程，遂致心衰的发生与发展。心力衰竭等心脏疾病的发生与其他脏腑功能失调密切相关。五行脏腑之间通过生克制化来维持气化活动的动态平衡，一旦动态平衡被打破，机体内环境稳态失衡，如肝、脾两脏相互影响，在气化活动中占据重要地位。脾胃为气机升降之枢纽，营养物质的吸收、分布及组织内的转化和利用，均依赖于“脾气”的推动作用，为“脾主运化”的具体体现。而肝升条达，肝气疏泄，肝脾二者相互协调，共同维持着全身气机的调畅以及气血的调和［6］。由此可见，恢复气化活动，调节的机体稳态是防治能量代谢异常性疾病的重要着眼点，以中医气化理论为指导防治心脏疾病具有重要的临床指导意义。心衰病机错综复杂，病性为本虚标实、虚实兼之。因此临证以“益气健脾”“理气疏肝”治其本，“祛痰化浊”“活血化瘀”治其标。“益气健脾”旨在恢复“脾主运化”的功能，“理气疏肝”旨在恢复“肝主疏泄”的功能。以此改善物质能量代谢，延缓心衰。

2.1 中药单体干预心肌能量代谢重编程 冠状动脉介入技术提高了冠心病患者急慢性心肌缺血事件的生存率，但缺血导致的心肌不良重构进展为心力衰竭仍是目前尚未攻克的临床难题。缺血再灌注损伤不仅诱导心肌细胞凋亡等损伤，还伴有心肌细胞能量代谢重编程［7］。黄芪甲苷（AS-Ⅳ）是中药黄芪中的一种皂苷成分，其成分可有效调节心肌能量代谢而减轻心肌重构，抑制心肌肥厚和纤维化，减少心肌细胞凋亡等［8］。经实验显示，缺氧/复氧（H/R）诱导心肌细胞中的ADP、ATP显著降低，这与底物利用、氧化磷酸化和代谢过程紊乱相关，而AS-Ⅳ可显著逆转H/R 诱导ADP、ATP 降低，表明AS-Ⅳ可改善H/R 诱导的心肌细胞底物利用和能量代谢障碍。Acetyl-CoA 作为中间代谢产物其水平升高可反映线粒体在缺氧状态下氧化代谢能力的下降，其原因与葡萄糖氧化增加密切相关，间接反映糖酵解表型的转换。H/R 诱导心肌细胞中Acetyl-CoA 水平升高，体现了心肌糖酵解表型的转变；而AS-Ⅳ可显著降低Acetyl-CoA 水平，反映出AS-Ⅳ可逆转H/R 诱导心肌细胞糖酵解增加的能量代谢重编程［9］。

丹参酮ⅡA 为丹参的主要提取物，由于其抗炎和抗氧化特性，已被充分证明对心力衰竭及相关心血管疾病的防治具有重要作用［10］。研究表明它可以增加冠状动脉血流量，改善因缺氧引起的心肌代谢紊乱，提高心肌对缺氧的耐受性［11］。其作用机制与AMPK 等信号通路密切相关。AMPK 是参与细胞代谢适应的一个关键信号通路，是细胞能量代谢的“感受器”，AMPK通过氧化还原调节提高细胞存活率。AMPK 激活能够促进脂肪酸β 氧化［12］，改善心力衰竭脂肪酸β 氧化不足导致的能量重构。研究显示，丹参酮ⅡA 可同时上调AMPK 和下调mTOR 来介导。丹参酮ⅡA 通过抑制细胞凋亡和激活AMPK-mTOR 信号通路诱导自噬来调节心肌能量代谢以及抑制心肌细胞凋亡改善心肌功能［13］。其有效地改善了H/R 诱导的心肌细胞能量代谢重编程，最终达到防治心力衰竭的目的。

黄连中的小檗碱可有效调节代谢，抑制能量代谢重编程。小檗碱可通过抑制线粒体中的ATP 生物合成，增加AMP/ATP 比率，有效激活AMPK 信号通路进而改善心力衰竭［14］。小檗碱对活细胞耗氧量影响的同时也对AMP/ATP 的比率产生影响。其通过抑制耗氧量，诱导糖酵解增强葡萄糖摄取。并且能够通过抑制α-葡萄糖苷酶来减少肠道对葡萄糖的吸收。由于与线粒体相比，通过糖酵解进行ATP 生物合成的效率要低得多，因此这种变化是导致AMP/ATP 比率增加的原因。基于上述AMPK 信号通路在干预能量代谢重编程及防治心力衰竭中的重要性，小檗碱可增加AMP/ATP 比率，有效激活AMPK 信号通路调节心肌能量代谢以及抑制心肌细胞凋亡改善心肌功能。

葛根素是中药葛根中最重要的类黄酮，是保护心血管的主要活性成分［15］。据研究表明，葛根素可通过改变心肌能量底物利用失衡和增强线粒体功能，改善心肌细胞能量代谢，降低心肌耗氧量。在正常情况下，葡萄糖和脂肪酸通过葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）和分化簇36（CD36）转运至细胞进行氧化供能，而在心力衰竭中，心肌中GLUT4 和CD36 的易位是其底物能量供应转换的关键机制［16］。通过对心肌梗死小鼠进行实验观察，作为对心肌缺血的适应性反应，GLUT4 在心肌细胞表面的表达和易位增加，同时CD36 相对减少。运用葛根素治疗则可以进一步促进心肌细胞表面GLUT4 的增加以及CD36 的减少，这有助于将能量底物从脂肪酸转化为心肌细胞中的葡萄糖，从而减少心脏耗氧量并提高心脏效率，可防止心肌细胞中的脂质积累和收缩功能障碍。Cheng W 等观察到葛根素对GLUT4和CD36易位的影响与PI3K/Akt和PPARα通路有关［17］。PPARα 作为核受体可被ERK1/2 等心肌肥厚信号激活，促进CD36 转录并诱导CD36 从细胞内池转运至质膜［18］，而Akt 的多种底物参与GLUT4 转运并正向调节GLUT4的融合具有质膜的囊泡［19］。因此，葛根素可有效干预心肌细胞能量代谢重编程，有效防治心力衰竭等心血管疾病。

2.2 中药复方干预心肌能量代谢重编程 人参定志汤是由人参、白术、茯苓、山药和低聚木糖等组成的中药复方。研究发现，人参定志汤中的有效成分可通过TMBIM6 发挥调节作用，提高心肌细胞和内皮细胞的活性，维持线粒体功能和内质网稳态［20］。TMBIM 蛋白家族由TMBIM1/2/3/4/5/6组成，其具有抑制过量的Ca2+在细胞中释放的特点，并且对钙平衡的调节具有协同作用［21］。而TMBIM6 是内质网调控的重要基因，是细胞内重要的钙池［22］。TMBIM6 还可调节线粒体功能，可控制内质网Ca2+过载和过量Ca2+进入线粒体的可能性，从而促进细胞存活，使细胞更能抵抗钙过载介导的死亡刺激［23］。因此，TMBIM6 在线粒体自噬介导的心肌纤维化和心肌细胞损伤过程中发挥着重要作用。经研究发现，人参定志汤可以进一步改善心功能和射血分数，可有效改善心肌损伤和心肌纤维化，还可以调节心肌氧化还原平衡和线粒体稳态，是一种极具潜力的心血管疾病治疗药物。已有研究表明，人参定志汤中的有效成分葛根素可以改善处于炎症状态的内皮细胞的线粒体呼吸功能和能量代谢，增加细胞活性。而槲皮素则可通过SIRT1/TMBIM6 和内质网应激抑制H/R诱导的心肌细胞氧化应激损伤，同时调节心肌氧化还原平衡和线粒体稳态。因此，人参定志汤对于心力衰竭的防治具有重要意义。

丹芪丸是由丹参和三七两味中药组成。目前研究表明，DQP 可以通过调节PPARγ 信号通路来实现改善AMI 后HF 大鼠糖脂代谢的作用。PPARγ 是心脏能量代谢的关键调节因子，在线粒体脂肪酸β 氧化和糖酵解过程中发挥重要作用［24］。首先，PPARγ 调节脂质代谢中脂肪酸转运蛋白（FATP）和FAT/CD36的转录和表达，以改善FFA 的摄入量［25］。而经实验观察，运用DQP 治疗可显著降低FFA水平。PPARγ还通过增加β氧化中的两种关键酶ACADL 和SCP2的表达来激活脂肪酸氧化［26］，并且可以激活PI3K/Akt 通路进而抑制GSK-3β，GSK-3β随后使下游靶蛋白GS去磷酸化以增加糖原合成。PPARγ 属于配体激活受体依赖性核转录因子超家族，在调节脂质和葡萄糖代谢转录中发挥作用［27］。除此之外，PPARγ 可以通过肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）通路调节心肌脂肪酸代谢［28］，最终改善心力衰竭大鼠的心肌功能。因此，DQP 在激活PPARγ同时，增强脂质和葡萄糖代谢酶等下游靶基因的调节，从而改善心力衰竭大鼠的心脏功能。

芪苈强心方是由黄芪、人参、附子、丹参等中药组成的复方。据报道，线粒体对心肌细胞存活和维持正常心脏功能具有重要意义［29］，而线粒体功能障碍可能导致心力衰竭的发生［30］。芪苈强心方对急性心肌梗死或心肌缺血再灌注损伤小鼠心肌细胞能量代谢具有保护作用［31］。通过实验观察QLQX对生理线粒体代谢的影响，用QLQX 处理H9C2 细胞，并通过XF96 分析仪检测氧化代谢及糖酵解。实验显示，QLQX（0.5 μg/mL）在早期时间点增强了H9C2细胞的糖酵解代谢，而在晚期时间点增强了H9C2 细胞的氧化代谢。PGC-1α 是PPAR 的激活剂，可作为参与线粒体生物合成的诱导型助推器［32］。在目前的研究中，还发现PGC-1α及其下游效应子，包括NRF1、TFAM 和其他参与NRF家族的相关基因，在QLQX 以0.5 μg/mL 处理48 h 后，在心肌细胞中也被上调。因此证明PGC-1α 是QLQX增强心肌细胞线粒体能量代谢所必需的因子［33］。正如我们所知，PPAR 是一组核受体蛋白，在调节碳水化合物、脂质和蛋白质代谢方面发挥着重要作用。在PPAR 家族中，PGC-1α 被确定为线粒体生物发生的主要转录共调节因子。因此，QLQX 通过调节PGC-1α实现增强线粒体功能，进而防治心力衰竭等心血管疾病。

复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片组成的典型中药复方。据研究显示，复方丹参滴丸可有效改善心肌缺血，调节糖酵解、脂肪酸代谢、氨基酸代谢和多元醇代谢，逆转异丙肾上腺素（ISO）诱导的代谢重编程，并使大多数心肌底物和与这些代谢变化相关的基因/酶的水平正常化［34］。通路分析表明，ISO 使能量底物和代谢通路发生异常，包括血液和心脏组织中的脂肪酸、支链氨基酸和葡萄糖代谢等。除此之外，关键酶和转运体分析的mRNA 水平显示，在心肌缺血大鼠的心肌细胞中葡萄糖转运体GLUT1、GLUT4 和HK-2 显著增加。然而，通过CDDP 的干预治疗，这些酶在干预2 周后恢复到正常水平。同样，ISO 水平的增加进一步促进模型大鼠肉碱酰基转移酶CPT1β 和CPT2、MCT1和MCT2的单羧酸转运蛋白、肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 合酶2（HMGCS2）的表达，而CDDP 同样有效抑制以上酶的表达。同时CDDP 干预激活被ISO 诱导后下调的CD36。综上所述，CDDP 在很大程度上逆转了ISO 诱导的代谢重编程，有效改善心肌缺血及心力衰竭。

3 讨 论

心力衰竭的致病机制与代谢失调和能量代谢紊乱密切相关。随着研究的不断深入，研究者发现代谢重编程不仅局限于肿瘤细胞中，在增殖和转分化的细胞中可能也存在该现象［35］。代谢重编程是心肌细胞的重要特征，深入阐释心肌细胞中失调的代谢过程，了解代谢重编程相关的分子机制，对探索更安全、有效的心力衰竭治疗策略具有重要意义。目前研究显示，针对代谢重编程途径的单一靶点抑制剂并未取得理想疗效。随着中药防治心力衰竭研究的日益深入，已证实中药能够通过多种靶点和多条途径有效地干预心肌细胞代谢过程，抑制心肌细胞凋亡，达到防治心力衰竭的效果。将中药与目前的心力衰竭治疗方法结合起来，或为临床更有效地治疗心力衰竭提供更多思路和方案。但现有的研究多是对中药单体调控心肌细胞代谢作用及机制的探讨，围绕中药复方调控心肌细胞代谢的研究相对较少。中药复方具有多成分、多靶点的优势，在临证心力衰竭治疗中显示突出疗效，但其药物组成复杂、影响因素繁多，可能给研究带来诸多难题。因此，有关中药复方干预心肌细胞代谢重编程的机制探讨，或成为未来研究的方向，从而更好地解释中药防治心力衰竭的科学性和可靠性。