慢阻肺合并肺癌及其发病机制与肺部微生态相关性的研究进展

杨晨晨 车春莉

慢性阻塞性肺疾病(COPD, 简称慢阻肺)是一种常见的呼吸系统慢性疾病,该病发病率高、病程长且多见于老年人。同时2020全球癌症统计数据显示,中国肺癌发病和死亡比例分别占全世界的37%和39.8%,肺癌的诊治相关研究俨然已成为一个重要的公共卫生话题。大量临床实践经验发现肺癌患者大多有慢阻肺病史,据统计目前慢阻肺已经影响到全世界范围内45%-63%的肺癌患者。慢阻肺和早期肺癌两者症状相似、不易区分,并且慢阻肺和肺癌在分子基因水平存在直接或间接联系,因此慢阻肺可能是肺癌的独立危险因素之一,对促进肺癌的发生发展中有重要作用。明确慢阻肺合并肺癌的发病机制对于肺癌的早发现、早诊断以及早治疗十分重要。相关研究表明,免疫功能障碍、肺部微生物群失调及炎症感染、氧化应激和DNA受损等均可能是慢阻肺合并肺癌发生发展的潜在驱动因素。而肺部微生态平衡失调可通过炎症反应、氧化激活、代谢因素和免疫反应等对肺部产生损害,因此,微生物组可能是有价值的诊断生物标志物和治疗靶点,目前针对肺部微生态对慢阻肺合并肺癌的致病机制讨论较多的是肺部微生态通过炎症反应介导慢阻肺合并肺癌的发生发展。

一、慢阻肺合并肺癌概述

慢阻肺是一种由气道或肺泡异常引起的持续呼吸道症状和气流受限性疾病,通常是大量暴露于有害颗粒或气体引起[1]。近年来一些临床研究发现肺癌患者多伴有慢阻肺病史,因此慢阻肺合并肺癌的概念也随之出现。Kathryn[2]等人发现慢阻肺患者发生肺癌的风险是无慢阻肺患者的2-6倍,在控制吸烟暴露后,这种风险的升高仍然存在,因此慢阻肺可能对促进肺癌的发生发展有重要作用。而免疫功能障碍、肺部微生物群失调及炎症感染、氧化应激和DNA受损等均可能是慢阻肺合并肺癌发生发展的潜在驱动因素[3]。

二、慢阻肺合并肺癌的发病机制

1. 炎症反应

慢阻肺以持续的呼吸道症状和增强的炎症反应为特征,反复的炎症状态会导致肺组织的损坏以及组织修复发生异常,最终诱导支气管上皮癌变[4]。宋淑范[5]等人发现慢阻肺合并肺癌组小鼠肺组织及血清中的炎症因子表达比例均较单纯肺癌组及单纯慢阻肺组上调,并且其中IL-6的表达水平比另外两组高出2倍以上,说明慢阻肺的慢性炎症环境可能会促进肺癌的生长和转移,而IL-6可能在这一过程中起重要作用。另外也有研究发现与炎症介质密切相关的M1型巨噬细胞以及核因子κB信号通路在慢阻肺合并肺癌患者肺组织内的水平更高[5,6], M1型巨噬细胞主要分泌促炎因子,在炎症早期对炎症反应的层级放大有重要作用, NF-κB最初由各种病原体相关或损伤相关的分子模式激活,并可直接导致促炎细胞因子如TNF、IL-1、IL-6的产生,也可间接通过促进肺泡巨噬细胞的激活从而释放TNF-α、IL-18、IL-1β等炎症因子,然后以此为基础建立一个慢性前馈循环,最终促进肿瘤的发生和转移。

2.基因因素

miRNAs是短内源性表达的RNA,具有调节任何RNA表达的潜力[7]。其可以调节包括细胞周期、细胞增殖、不同的免疫过程以及肿瘤进展等在内的多种细胞过程。Ebrahim[8]等人对60名慢阻肺患者的miRNA-146a外周表达进行检测,结果发现其在慢阻肺患者中有明显低表达,而miRNA-146a的下调表达有助于COX-2的上调和过表达, COX-2过表达会导致炎症继续恶化,进一步诱导细胞癌变,因此目前推测慢阻肺患者可能通过miRNA-146a的变化对COX-2的表达进行调控,从而对肺癌的发生发展产生一定的影响。最新研究表明ZNF143也可能对慢阻肺合并肺癌的发生发展有重要作用,Feng[9]等人对70例慢阻肺合并肺癌患者的ZNF143水平进行分析,结果发现慢阻肺合并肺癌患者组织中ZNF143水平显著上调。

3. 氧化应激

氧化应激和基因因素及炎症反应三者对慢阻肺合并肺癌有着互相促进的作用。氧化应激的过程中会产生大量活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS),ROS过量释放可直接损伤细胞和诱导基因的异常表达,从而使细胞或组织癌变。研究发现慢阻肺患者全身氧化应激增加,同时抗氧化剂减少[10],这种氧化应激的失衡会导致ROS大量激活,从而导致细胞破坏、DNA的不可逆损伤、复制和转录异常以及一些基因组的不稳定,进一步可导致肺癌的发生和转移[11]。同时Li[12]等也发现ROS通过激活NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶、激活蛋白-1 (activator protein-1,AP-1)和其他转录因子引发肺部炎症反应,同时增加促炎基因的转录和表达,进一步促进炎症细胞因子的增多。

4. 免疫反应

肺泡巨噬细胞是特异性的存在于肺泡内的由单核细胞分化而来的免疫细胞,其吞噬、免疫和分泌作用都十分活跃,肺泡巨噬细胞稳定表达的细胞程序性死亡配体1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)通过与CD80和PD-1的顺式和反式交互作用维持了肺内最佳的保护性免疫和耐受性[13]。 Polverino[14]等人研究发现在慢阻肺患者中,PD-L1蛋白的过高表达与肿瘤进展相关基因的上调和抑癌基因的下调相关,并且较轻的慢阻肺中肺泡巨噬细胞和PD-L1水平较高,这表明在慢阻肺早期阶段丰富的肺泡巨噬细胞衍生的PD-L1可能在肺癌中发挥了关键作用,而相关文献也曾提到在临床确诊的慢阻肺患者中,病情较轻的患者更容易发生肺癌[15]。

三、肺部微生态与稳态

肺部微生态,又称肺部微生物组学[16],是指存在于肺部的共同、共生和致病微生物以及其所携带的遗传物质和功能的总和。近年来随着宏基因组测序技术在肺部微生物组检测中的应用[17],研究者们开始意识到人体肺部实际上在生理和病理条件下都承载着不同的微生物群。并且发现链球菌属、普雷沃氏菌属、细孔菌属、假单胞菌属、嗜血杆菌属和梭杆菌属为健康个体的核心微生物菌属[18]。健康人体的肺部微生态对于维持呼吸道正常生理和免疫方面功能也有重要作用[19]。而稳态的失调是指呼吸道微生物群的丰度以及多样性等发生变化[20]。多数研究已表明与健康人肺部微生态相比,疾病状态下的肺部微生态多样性降低,致病微生物丰度相对增加。肺部微生态的平衡失调与慢性呼吸道疾病(chronic respiratory diseases, CRDs)的相关性已被确定,因此探讨健康和患病状态下肺部微生态的组成差异对于肺部疾病的诊断和治疗具有重要意义。

四、慢阻肺合并肺癌与肺部微生态的相关性

研究发现慢阻肺患者发生肺癌的风险远远高于无慢阻肺的患者[2],而目前在对其发病的影响因素研究中,关于慢阻肺合并肺癌与肺部微生物之间的相关性逐渐成为了学者研究的热点。同时也有研究发现慢阻肺患者主要肺微生物属为链球菌、普氏菌、罗氏菌、嗜血杆菌和奈瑟菌、卡他莫拉菌等[21,22],并且比较慢阻肺患者与健康受试者BALF和痰中呼吸道微生物组的研究发现,微生物多样性发生了变化,莫拉氏菌、链球菌、变形菌、真菌和普雷沃氏菌的相对丰度增加[23]。而根据相关研究表明肺部菌落的失调如链球菌属、韦荣氏球菌属和普氏菌属、奈瑟菌属等与肺癌的发生发展密切相关[24,25]。这在一定程度上也更能说明慢阻肺患者肺部微生物的相关特征变化可能与肺癌的发生发展有密切关系。TM7菌门是肺癌患者的致病菌[26],但近来发现其在慢阻肺患者中也有数量明显增加。除此之外,Masamitsu[27]等人对50例肺癌患者肺组织中食酸菌属丰度进行了分析,其中17例为慢阻肺合并肺癌患者,结果发现食酸菌属的丰度与肺癌的风险相关[28],并且食酸菌属水平在慢阻肺合并肺癌患者中显著升高。而He[29]等人通过对慢阻肺、肺癌、慢阻肺合并肺癌患者的诱导痰液微生物群进行分析,结果发现链球菌、奈瑟菌、普氏菌、莫拉菌、嗜血杆菌等是所有这些患者诱导痰中的优势菌属,且慢阻肺合并肺癌患者诱导痰的多样性明显降低,但部分菌属如奈瑟菌属和不动杆菌属的相对丰度则显著增加。综上可表明慢阻肺和肺癌存在共同的致病微生物,这可能与慢阻肺合并肺癌的发生发展有关,同时慢阻肺患者肺部微生态的失衡尤其是致病菌群相对丰度的增加对肺癌的发生发展也可能起到了一定的促进作用。

五、肺部微生态通过炎症反应介导慢阻肺合并肺癌的发生发展

慢阻肺主要表现为慢性炎症,而炎症反应在肺部引起的环境应激会进一步破坏固有防御机制并加重微生物组的稳态失调,例如莫拉菌和流感嗜血杆菌等,从而形成炎症反应和菌群紊乱的恶性循环[30],同时肺部微生物群的失调也是慢阻肺患者炎症反应持续存在并进一步加重的主要原因,其可以通过气道内相关细胞上的病原体识别受体发出信号,诱导炎症发生,甚至可通过全身炎症反应影响癌症的进展[31]。 G模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)是一类表达于固有免疫细胞表面并可与微生物相关分子模式(microbial-associated molecular patterns, MAMP)结合的识别分子[32],紊乱的肺部微生物组例如不可分型流感嗜血杆菌[33]可以通过 MAMP-PRR 的相互作用,激活核转录因子 NF-κB和转录激活因3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3)通路等释放炎症细胞因子调节固有免疫和适应性免疫,最后引起炎症反应。研究发现MAMP-PRR分子模式通过激活 NF-κB和信号转导和STAT3通路引发炎症、诱导癌变的发生是目前微生物相关炎症导致肺癌发生的主要途径。另外有研究发现,莫拉菌的相对丰度在健康受试者、COPD患者以及COPD加重患者中呈层级增加趋势,莫拉菌的关联主要与病情恶化有关,并且莫拉菌与T细胞诱导的促炎信号通路呈正相关,同时干扰素信号通路也与莫拉菌有一定的关联,说明莫拉菌也通过宿主干扰素信号通路参与炎症反应加重疾病[34,35],最终促进组织癌变。除此之外,Jin[36]等发现肺部微生物组的负荷增加如链球菌属可通过刺激在髓系细胞内的髓样分化因子从而产生 IL-1β 和 IL-23,并通过上述炎症因子诱导γδ+T细胞的相关增殖和活化,以此释放 IL-17A以及其他炎症因子,最终促进炎症反应的发生和肿瘤细胞的增殖,并且发现消耗微生物群或抑制γδ+T细胞或其下游效应分子都能有效抑制肺癌的发展。

六、结语与展望

慢阻肺和肺癌作为呼吸系统常见疾病,是危害人类健康的两大原因,对其病因及发病机制的深入研究有着较为重要的临床意义。因此近年来与慢阻肺合并肺癌的发病机制相关研究越来越受到重视,两者有共同的危险因素和致病机制,同时慢阻肺又作为肺癌的独立危险因素促进了肺癌的发生发展。微生物组可能是有价值的诊断生物标志物和治疗靶点,目前关于慢阻肺合并肺癌的肺部肺微生态特征以及微生物组如何介导慢阻肺患者肺癌的发生发展等相关文献报道较少,因此今后仍需对慢阻肺合并肺癌的肺部微生物特征以及其与发病相关的分子机制进行深入研究。